第58屆美國血液學會（ASH）年會介紹了低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的治療。本文將對單系血細胞減少作一介紹。

　　近20年來，大多數(shù)學者認為骨髓增生異常綜合征（MDS）患者需要首先依據(jù)國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）和IPSS-R進行預后風險分級。一般來說，MDS分為低危和高危，在治療選擇時首先考慮危險分級，然后根據(jù)合并疾病、年齡和是否適合移植等綜合判斷。然而，隨著時間的推移和MDS預后評分的細化，發(fā)現(xiàn)通過所謂精確計算的患者病情發(fā)展與實際情況不符。在IPSS-R評分系統(tǒng)與美國MD.Anderson低危預測系統(tǒng)進行的對比中發(fā)現(xiàn)，其對于總生存（OS）率的預測效能較低，需要在預測系統(tǒng)中整合臨床變量（如極嚴重的血細胞減少）和生物學特性，如細胞突變。在治療方面，低危MDS治療方法選擇的余地更大。以下按照單系血細胞減少進行介紹。

　　貧血的治療

　　貧血是MDS最常見的血細胞減少類型，出現(xiàn)在約89%的IPSS評分為低危和INT-1及IPSS-R評分為低危和極低危的MDS患者中。當出現(xiàn)貧血癥狀時應(yīng)及時治療。MDS貧血的首選治療是紅細胞生成素（ESA），盡管使用了幾十年，仍然沒有被認定為優(yōu)先治療選擇。截至目前，沒有衛(wèi)生行政部門批準ESA用于治療MDS。兩個獨立比較觀察促紅細胞生成素（EPO）、達貝泊?。≒BO）與安慰劑的安全性及有效性的隨機注冊試驗已經(jīng)完成，結(jié)果尚未公布。

　　在實踐中，應(yīng)用ESA治療低危MDS的貧血應(yīng)從固定劑量開始，而不是根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整ESA劑量。EPO和PBO最佳的治療劑量是每周30000~80000U和150~300mg，皮下注射。應(yīng)該使內(nèi)源性EPO濃度低于500U/L。治療應(yīng)該在依賴輸血前就開始，因為早期治療反應(yīng)的概率較高，ESA的治療反應(yīng)一般在12周以內(nèi)，在此之前不應(yīng)評價或停藥，以避免錯過一些較晚出現(xiàn)治療反應(yīng)的情況。同時，監(jiān)測ESA水平，避免波動，維持血紅蛋白穩(wěn)定是非常重要的，血紅蛋白目標值為120g/L，其依據(jù)是參考腎功能不全和實體瘤患者的指南建議。當血紅蛋白明顯上升時，可以減量ESA，逐漸以最低有效劑量維持血紅蛋白水平。因此，大多數(shù)低危MDS患者（可達70%）可以對ESA治療起反應(yīng)，可以應(yīng)用ESA的MDS入選標準如下：內(nèi)源性EPO水平應(yīng)<500U/L（如果<200U/L更好），未輸血或輸血很少（<2U每個月），細胞遺傳學正常，未見骨髓原始細胞，IPSS評分為低?；騃NT-1。最近的證據(jù)表明IPSS評分為低危的MDS患者可以采用上述標準，如果按照IPSS-R評分系統(tǒng)重新統(tǒng)計ESA的反應(yīng)率：極低?；颊邽?5%，低、中和高?；颊叩姆磻?yīng)率分別為68%、48%和31%。其他影響因素包括低血清鐵蛋白含量。以貧血為表現(xiàn)的伴重現(xiàn)性體細胞突變（SF3B1、TET2、ASXL1和DNMT3A）的一組低危MDS經(jīng)觀察對ESA無反應(yīng)，而不管其突變克隆的大小，而伴>2個上述突變的MDS患者生存期較短。

　　ESA治療期間，與未治療的患者相比，MDS低危患者沒有增加血栓事件，因此沒有必要提前進行任何抗凝治療，除非存在血栓形成傾向。ESA的反應(yīng)時間為20~24個月，del（5q）綜合征患者的反應(yīng)時間相對較短。聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和ESA可能有助于提高ESA的反應(yīng)率，特別是環(huán)形鐵粒幼紅細胞性貧血（RARS），但目前缺乏隨機前瞻性研究的支持。

　　1.伴del（5q）的低危MDS

　　來那度胺批準用于伴del（5q）輸血依賴的IPSS評分為低?；騃NT-1MDS患者的治療，這些患者可伴有其他細胞遺傳學異常，但在歐洲，其應(yīng)用局限于伴有孤立del（5q）的IPSS評分為低?；騃NT-1的MDS患者，而且歐洲缺乏其他治療方法（如EPO和G-CSF）。事實上，有證據(jù)表明，來那度胺在伴del（5q）的MDS患者輸血依賴前進行治療是有反應(yīng)的。現(xiàn)在基于幾個研究獲得的療效證據(jù)，來那度胺的用量是10mg/d，每個月使用21d。與5mg的劑量相比，10mg的劑量在使患者脫離輸血和引起細胞遺傳學反應(yīng)方面更有效，而且使用同樣安全。來那度胺獲得的持續(xù)脫離輸血的意義在于顯著降低了急性髓系白血?。ˋML）的發(fā)生風險和死亡率。除了那些伴有嚴重腎功能不全和嚴重血細胞減少的患者，來那度胺可以應(yīng)用于大多數(shù)伴del（5q）的低危MDS。在任何情況下，為保護腎和甲狀腺功能，需調(diào)整來那度胺的劑量并配合使用G-CSF。1個療程來那度胺治療可以使50%的患者發(fā)生反應(yīng)。來那度胺治療伴復雜核型的MDS患者，OS較短，可能加速進展為AML。原因是由于TP53突變，這一突變在伴孤立del（5q）和復雜核型25/5的MDS患者中更常見。

　　盡管有上述結(jié)論，但是在ESA治療無效后，TP53突變目前還不足以排除來那度胺治療無反應(yīng)的伴del（5q）的低危MDS。但是，伴TP53突變預示來那度胺治療后，患者的細胞遺傳學反應(yīng)不佳，不能脫離輸血。TP53突變是OS縮短的獨立預后因素。一般來說，來那度胺的治療需要一直維持，直到無反應(yīng)后停藥，當來那度胺治療無效后，可供選擇的針對伴del（5q）低危MDS的治療方案很少。一項批準的研究正在世界范圍內(nèi)展開，研究來那度胺治療伴del（5q）的低危MDS是否增加AML的進展或繼發(fā)腫瘤風險。

　　2.不伴del（5q）的低危MDS

　　如前所述，雖然ESA反應(yīng)率高而有效持續(xù)時間長，但是其效果一定會隨著用藥時間延長而衰減。不伴del（5q）的低危MDS患者如果ESA治療失敗，接下來的治療選擇很少，往往需要長期輸血，而實際上生命質(zhì)量（QOL）很差。美國和其他一些國家批準組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）用于治療即為解決上述問題而設(shè)，但目前歐盟還沒有批準。

　　HMT類藥物阿扎胞苷和地西他濱已經(jīng)作為低危MDS的一線和二線治療藥物。這兩種藥物可以使高達60%的患者脫離輸血和血液學改善。目前還沒有HMT對低危MDS的OS及反應(yīng)持續(xù)時間的最終數(shù)據(jù)。發(fā)表的研究采用了HMT的標準和適應(yīng)劑量，得出了明顯相似的血液學進步的結(jié)果。推薦在ESA治療無反應(yīng)后采用HMT治療，這在合并血小板減少癥時也適用。既往阿扎胞苷75mg/m2皮下注射每月用7d和地西他濱20mg/m2靜脈滴注每月用5d的方案被MDS臨床研究協(xié)會最近的一項小劑量HMT研究取代。IPSS評分低?；騃NT-1的MDS、慢性粒-單核細胞白血病、MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）患者接受了標準劑量阿扎胞苷或地西他濱連續(xù)每月治療3d，中位數(shù)為9個周期的治療。中位隨訪13個月，中位OS尚未達到，反應(yīng)率為61%。盡管這些結(jié)果表明，在較低危MDS的治療效果中有限，但是伴SF3B1突變MDS的反應(yīng)更明顯。來那度胺已用于非del（5q）、不適合或ESA抵抗的低危MDS患者，最近的研究評價了來那度胺10mg/d方案和PBO治療輸血依賴的低危MDS的有效性。26.9%的患者脫離輸血。一組內(nèi)源性EPO水平<100U/L并接受過ESA治療的患者中有42.5%脫離輸血。通過這2個簡單的變量，即進行過ESA治療和內(nèi)源性低EPO，可以更容易篩選那些可能對來那度胺有效的病例。目前沒有發(fā)現(xiàn)體細胞突變有預測作用。

　　很多低危MDS患者有較低的QOL，因持續(xù)貧血，需要長期輸血支持。長期輸血會導致鐵過載，需要排鐵治療（ICT）。ICT在MDS管理中是否合適還沒有定論。然而，有證據(jù)表明，清髓性造血干細胞移植前對于輸血依賴的患者進行ICT，其預期生存期>1年。不論用何種螯合劑（去鐵胺或地拉羅司），回顧性研究表明其有利于延長生存期，而有10%~20%的MDS獲得血液學改善。兩種鐵螯合劑的耐受性都不是非常好，ICT需要仔細管理以防止毒副作用發(fā)生。總之，ICT在低危MDS的治療決策中基于以下原則，首先是輸血依賴，然后是預期壽命，再次是個體的安全性和耐受性。事實上，MDS的鐵過載有時不是繼發(fā)于輸血，而是由于鐵代謝失衡引起，如MDS的RARS亞型發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素水平改變引起鐵過載。

　　粒細胞減少癥的治療

　　最新WHO分類主要依靠異常增生的程度對MDS進行分類，不同系列血細胞減少的影響減弱了，所以以前的難治性中性粒細胞減少癥和難治性血小板減少的定義已經(jīng)被單系發(fā)育異常的MDS取代。事實上，中性粒細胞減少作為單細胞減少是罕見的，其預后較好，有較低的傾向發(fā)展成AML。

　　發(fā)育不良的嗜中性粒細胞的內(nèi)在功能缺陷，連同鐵過載和低效的B細胞、T細胞和自然殺傷細胞，提示MDS更高風險的易感染性。盡管G-CSF被廣泛用于發(fā)熱性中性粒細胞減少、嚴重的中性粒細胞減少癥，或在HMT治療中與ESA聯(lián)合應(yīng)用，但是沒有系統(tǒng)性地評價其對于OS、進展為AML，甚至防止感染的作用。總之，大多數(shù)MDS患者會因為感染被歸屬于高風險類別。

　　血小板減少的治療

　　嚴重血小板減少癥的發(fā)生率<20%，是直接導致IPSS評分為低危MDS患者的致命事件，其中出血居MDS相關(guān)死亡原因的第3位。出血的頻率和嚴重程度也受到發(fā)育異常的血小板內(nèi)在功能缺陷的影響而增加。嚴重的血小板減少有預后意義，血小板輸注是高度免疫原性的，沒有持久的療效。此外，一些治療MDS的藥物（HMT和來那度胺）最初可能加重血小板減少，從而增加出血風險。一些促進巨核細胞增生和血小板功能的藥物可能作為治療MDS的選擇。幾種藥物[白細胞介素11、重組人血小板生成素（TPO）、聚乙二醇化重組人巨核細胞生長因子和白細胞介素6]對MDS的治療作用正在研究中。

　　AMG-531（romiplostim）是一種多肽TPO模擬劑，由一種肽和抗體合成二聚體，可以通過TPO受體刺激PLT產(chǎn)生，而不與TPO競爭。該藥被批準用于治療免疫性血小板減少性紫癜。其在低危MDS中顯示出持久的血小板增加。romiplostim750mg每周皮下注射，可以增加血小板計數(shù)，減少出血事件和血小板輸注。雖然因為該研究在58周發(fā)現(xiàn)原始細胞增加被叫停，但其AML轉(zhuǎn)化率和OS率與PBO相似。與EPO類似，內(nèi)源性TPO水平較低對TPO更敏感。艾曲波帕是一種口服的合成的非肽類血小板生成素受體激動劑，在結(jié)構(gòu)和作用機制上與romiplostim不同，其結(jié)合跨膜和TPO受體的近膜區(qū)結(jié)構(gòu)域。艾曲波帕被批準用于治療免疫性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血。

　　目前正在進行一個針對IPSS評分為低危、伴嚴重血小板減少（<30×109/L）的MDS患者的Ⅱ期、多中心、前瞻性、PBO對照、單盲的研究，艾曲波帕的劑量為50~300mg/d，逐漸加量。初步結(jié)果顯示，艾曲波帕組32%的患者產(chǎn)生反應(yīng)，血小板計數(shù)上升的中位數(shù)為（46&plusmn;1）g/L（P=0.009），而PBO組是0。romiplostim和艾曲波帕已被聯(lián)合應(yīng)用在HMT的第1個治療周期，用來防治血小板減少。romiplostim在阿扎胞苷和地西他濱治療期間用來降低血小板最低點和減少出血事件。TPO可以刺激早期造血祖細胞活性。事實上，目前看來，其應(yīng)用于無原始細胞的低危MDS是安全的。

　　全血細胞減少的治療

　　免疫抑制治療并不是治療低危MDS的常規(guī)選擇。它的毒性對老年患者產(chǎn)生影響，需要住院治療，所以沒有推廣使用。事實上，抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）已被證明在一部分患者中獲得血液學改善。當然，在2~3系血細胞減少的患者中，只有那些細胞遺傳學檢測正常、骨髓中沒有原始細胞的患者是低危的。阿扎胞苷和地西他濱是其中一個選擇，但有一部分低增生MDS具有無原始細胞、正常核型、HLA-DR陽性和STAT-3突變體的細胞毒性T細胞的特征，對ATG反應(yīng)較好。IPSS評分對血液學改善無明顯影響。與再生障礙性貧血不同，臨床研究的結(jié)果并不總是證明免疫抑制劑對MDS的治療有OS優(yōu)勢。因為高風險MDS病例和患者人群不同，這些不一致的結(jié)果必須謹慎對待。其他MDS的免疫抑制治療方法如抗CD52抗體阿侖單抗取得了一定的成功，但到目前為止還未正式在臨床應(yīng)用。

　　干細胞移植

　　異基因造血干細胞移植仍然是低危MDS患者唯一的治療選擇。當然，這種治療的毒性和死亡率使它不適合應(yīng)用于那些預期壽命相當長和QOL較高的老年患者，但應(yīng)建議某些年輕患者，當疾病較重、進展為AML風險很高時選用移植。低危MDS進行造血干細胞移植的理想時機正在分析討論中。