甲狀腺危象的臨床處理

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見，因此很多醫(yī)生對該病的認(rèn)識不足、臨床經(jīng)驗(yàn)欠缺。本文不僅總結(jié)了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現(xiàn)、誘因、預(yù)防、預(yù)后等方面進(jìn)行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數(shù)據(jù)，估計(jì)占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、精神刺激、應(yīng)激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿意控制所致。

　　近年來因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報(bào)道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應(yīng)予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見于妊娠、分娩及前置胎盤等。

　　3、臨床表現(xiàn)有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現(xiàn)，一般在38～41℃之間，可達(dá)42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動過速是甲狀腺危象的典型表現(xiàn)之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現(xiàn)心力衰竭和休克預(yù)示著病情危篤。

　　4、臨床應(yīng)如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要靠臨床表現(xiàn)綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應(yīng)按甲狀腺危象來對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個(gè)以半定量為基礎(chǔ)的臨床標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預(yù)防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預(yù)防甲狀腺危象的基礎(chǔ)：

　　● 甲亢如選擇手術(shù)治療應(yīng)先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準(zhǔn)備。

　　● 甲亢較重者在I-131之前應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會引起甲狀腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、創(chuàng)傷等應(yīng)積極治療，必要時(shí)加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監(jiān)測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1. 足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應(yīng)給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認(rèn)為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉(zhuǎn)化的作用。但無丙硫氧嘧啶時(shí)甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內(nèi)目前尚無靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會和臨床內(nèi)分泌學(xué)會在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負(fù)荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素?zé)o效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復(fù)方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點(diǎn)滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時(shí)用大劑量碘來阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內(nèi)降至正常水平。

　　碘過敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據(jù)血清鋰水平來調(diào)整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過去認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應(yīng)激，但研究發(fā)現(xiàn)一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現(xiàn)在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內(nèi)使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他輔助治療

　?。?）血液透析/血漿置換

　　極嚴(yán)重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因?qū)辜谞钕偎幬镞^敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎(chǔ)上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內(nèi)明顯下降。

　　（2）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結(jié)合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　　（3）β受體阻斷劑

　　可用于無心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應(yīng)使用短效制劑。

　　7、一般治療和支持治療

　　1. 一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補(bǔ)充。

　　（1）補(bǔ)足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補(bǔ)充液體應(yīng)在3000～6000ml。

　?。?）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時(shí)實(shí)施人工冬眠療法。

　?。?）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2. 支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　8、預(yù)后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內(nèi)明顯改善，一周內(nèi)恢復(fù)。此后應(yīng)逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續(xù)治療，應(yīng)采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應(yīng)用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

　　甲狀腺激素抵抗綜合征

　　2017 年4月 22 日-4月 23日，在大連國際會議中心召開的第十屆默克中國論壇上，來自美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校戴衛(wèi).格芬醫(yī)學(xué)院的Brent A.Gregory教授為大家?guī)砹岁P(guān)于「甲狀腺激素抵抗綜合征」的精彩演講。

　　Brent A.Gregory教授重點(diǎn)闡述了主要的甲狀腺激素受體及三種甲狀腺激素抵抗綜合征類型，包括細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷、甲狀腺激素代謝缺陷及甲狀腺激素細(xì)胞核作用的缺陷。

　　甲狀腺激素受體及甲狀腺抵抗綜合征的分類

　　甲狀腺激素受體主要分為α和β受體。下丘腦分泌CRH，垂體分泌TSH，促進(jìn)甲狀腺激素的分泌，而甲狀腺激素的分泌也對下丘腦、垂體產(chǎn)生負(fù)反饋的作用，如果α受體出現(xiàn)突變，反饋則出現(xiàn)異常。

　　在不同組織中，α、β受體的比例不同。α和β受體廣泛存在人體組織內(nèi)，α受體主要存在于大腦、骨骼肌、骨骼、腸道及心臟內(nèi)，而在肝臟、下丘腦及垂體中廣泛存在β受體（見圖1）。

　　圖1、TR亞型特異性通路及臨床表現(xiàn)

　　甲狀腺激素抵抗綜合征首先是細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷，一些組織需要細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體對甲狀腺激素產(chǎn)生反饋?zhàn)饔?，主要的運(yùn)載體包括單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體8 （MCT8）。一旦細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)問題，就會出現(xiàn)甲狀腺激素抵抗；第二個(gè)是甲狀腺激素代謝缺陷，即T3向T4轉(zhuǎn)化的缺陷，通常甲狀腺激素代謝紊亂更常見，比如甲亢、甲減；第三個(gè)是甲狀腺激素對細(xì)胞核作用的缺陷，當(dāng)甲狀腺激素α受體和β受體出現(xiàn)突變時(shí)，將會導(dǎo)致甲狀腺激素對細(xì)胞核作用的缺陷。

　　甲狀腺激素抵抗綜合征的遺傳病變

　　甲狀腺激素抵抗綜合征的甲狀腺功能和臨床表現(xiàn)存在不一致。有的患者表現(xiàn)為T4升高，伴或不伴T3升高，TSH不受抑制，甲狀腺功能正常或選擇性T3下降； 有的患者則表現(xiàn)為甲狀腺功能檢測正常，但出現(xiàn)臨床甲狀腺功能減退（見圖2）。

　　我們從甲狀腺激素細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、甲狀腺激素代謝缺陷及甲狀腺激素對細(xì)胞核作用的缺陷三個(gè)方面進(jìn)行闡述。

　　1、甲狀腺激素細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷

　　主要原因是SLC16A2 基因突變導(dǎo)致的MCT8缺陷，又名Allan-Herndon- Dudley（AHD）綜合征，是X染色體遺傳。 甲狀腺激素檢查（TFT）表現(xiàn)為高T3、低T4，低rT3，TSH正?；蜉p度升高，臨床表現(xiàn)為低BMI、高代謝綜合征、肌張力減退、痙攣性四肢癱瘓、無法行走或罕見的共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、失語或構(gòu)音障礙及精神發(fā)育遲滯。 由于MCT8缺陷，T4和T3進(jìn)入細(xì)胞膜將出現(xiàn)障礙。

　　甲狀腺激素在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育上起著重要的作用。T4經(jīng)星型細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)多肽被轉(zhuǎn)運(yùn)至星型細(xì)胞內(nèi)，在2型脫碘酶的作用下轉(zhuǎn)化為T3，一部分T3通過未知的轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至星型細(xì)胞外，腦實(shí)質(zhì)中的T3 則被MCT8轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元及寡樹突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，一部分與甲狀腺激素受體結(jié)合，另一部分轉(zhuǎn)化為非活性T2。

　　如果細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)障礙，甲狀腺激素作用于神經(jīng)細(xì)胞的路徑將出現(xiàn)中斷，這就可以解釋為什么MCT8缺陷的患者會出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙等神經(jīng)系統(tǒng)的問題。

　　2、甲狀腺激素代謝缺陷

　　甲狀腺激素代謝缺陷是硒代半胱氨酸結(jié)合蛋白2（SBP2）缺陷所致，為SECISBP2基因隱性遺傳。TFT表現(xiàn)為高T4和rT3，低T3，TSH正?；蜉p度升高，臨床表現(xiàn)為甲減、生長發(fā)育遲緩、無精癥、免疫缺陷、對光線敏感、骨成熟延遲、肌病、聽力減退。硒蛋白與2型脫碘酶密切相關(guān)，有些因素可影響硒蛋白的合成，其存在一些潛在的臨床表現(xiàn)。

　　甲狀腺激素代謝缺陷的潛在臨床表現(xiàn)

　　2型脫碘酶CC基因型多態(tài)性在人群中約占有16%，Panicker等的研究比較了T4（50ug）與T4（50ug）聯(lián)合T3（10ug）治療CC基因多態(tài)性的患者的療效。結(jié)果，一般健康狀況方面，T4/T3組明顯高于T4組；對于甲狀腺特異性癥狀，T4/T3組顯著高于T4組；而對于治療滿意度，也是T4/T3組明顯高于T4組。

　　3、甲狀腺激素對細(xì)胞核作用缺陷

　　a）如果為高FT4、TSH不受抑制時(shí)，臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能正常，心動過速等，原因是對甲狀腺激素抵抗，是THRB基因顯性遺傳（很少為隱性遺傳），這種類型是最為常見的甲狀腺激素抵抗綜合征；

　　甲狀腺激素對細(xì)胞核作用缺陷導(dǎo)致的甲狀腺激素抵抗，應(yīng)用隔日250ug的T3治療7個(gè)月后，甲狀腺激素抵抗患者的甲狀腺腫明顯減輕甚至消失。

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