甲狀腺藥物治療或可降低早產(chǎn)和死產(chǎn)發(fā)生率

　　甲狀腺藥物治療或可降低早產(chǎn)和死產(chǎn)發(fā)生率

　　近期英國 Cardiff 大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于「輕度甲減孕婦使用左旋甲狀腺素治療后妊娠結(jié)局得到改善」的研究報(bào)告。該研究組分析了 13000 名孕早期孕婦的甲狀腺功能，選取其中 518 名患有輕度甲減的孕婦納入研究，并分為兩組（左旋甲狀腺素治療組和非治療組）。

　　研究結(jié)果提示，左甲治療組孕婦的低體重兒出生率和早期剖宮產(chǎn)率都較非治療組有所下降；非治療組孕婦比甲狀腺功能正常的孕婦更容易產(chǎn)生死胎，而左甲治療組未出現(xiàn)死胎情況。這表明在孕早期對孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查和對甲減孕婦及時進(jìn)行左旋甲狀腺素治療對于預(yù)防不良妊娠結(jié)果有較好的作用。該研究將于本次歐洲內(nèi)分泌學(xué)會年會上進(jìn)行報(bào)告。

　　2016 歐洲 Graves 眼病管理指南解讀

　　2016 年 3 月，歐洲甲狀腺學(xué)會/歐洲 Graves 眼病專家組（EUGOGO）發(fā)布了 Graves 眼病管理指南（以下簡稱新指南），近期我國學(xué)者對該指南進(jìn)行了詳細(xì)解讀，并發(fā)表在近期《中華內(nèi)分泌代謝雜志》上。解讀通過將新指南與 2008 年 EUGOGO 發(fā)表的專家共識進(jìn)行對比的方式，對新指南進(jìn)行了內(nèi)容的梳理和重點(diǎn)的提取。

　　據(jù)悉新指南采用 GRADE 推薦及證據(jù)級別系統(tǒng)，納入新近臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究結(jié)果，對輕度突眼的硒制劑治療、中重度活動性突眼的一線、二線治療選擇、中重度非活動性突眼的手術(shù)治療等問題進(jìn)行了詳細(xì)闡述，給出明確的推薦條目共 17 條。

　　手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療有望改善原發(fā)性甲狀腺彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的遠(yuǎn)期生存

　　近期天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于「原發(fā)性甲狀腺彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PTDLBCL）臨床特征、預(yù)后因素及治療方法」的回顧性分析研究報(bào)告，該研究組回顧性分析了 49 例原發(fā)性甲狀腺彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（PTDLBCL）患者的臨床特征、治療方法及預(yù)后因素，旨在探討該罕見疾病的臨床特征、預(yù)后因素及最佳治療策略。

　　研究結(jié)果提示，如果 PTDLBCL 患者可耐受手術(shù)，可首選手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)輔以化療、放療的綜合治療，有望進(jìn)一步提高總體有效率，延長生存期。

　　但最后研究組也提出，由于本研究為回顧性分析，樣本量較小，治療方案不同，尚不能指導(dǎo)臨床治療的決策。因此，迫切需要前瞻性研究進(jìn)一步探討 PTDLBCL 的治療模式，實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療。

　　侵襲性甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)鍵標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)

　　加拿大 Alberta 大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表了一篇研究報(bào)告，宣布其發(fā)現(xiàn)了一種對于抗擊甲狀腺癌具有里程碑意義的蛋白標(biāo)記物：血小板衍生生長因子受體 α （Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha）。該蛋白是甲狀腺乳頭狀癌具有侵襲性的標(biāo)記物，其發(fā)現(xiàn)有望成為判斷甲狀腺腫瘤侵襲性和采取恰當(dāng)治療方式的依據(jù)，并可作為未來藥物的治療靶點(diǎn)。

　　研究組還闡明了該標(biāo)記物在癌轉(zhuǎn)移中的機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)該標(biāo)記物可使癌組織對放射性碘治療耐受。通過此項(xiàng)研究，研究組希望未來能夠預(yù)測患者的癌癥復(fù)發(fā)情況和對放射性碘治療的敏感度。研究組表示其將在近期開展針對此標(biāo)記物的藥物和新早期診斷工具的臨床試驗(yàn)。

　　分子再吸附循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)合放射性碘治療重癥肝損傷的甲亢患者安全有效

　　近期南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于「重癥肝損傷甲亢患者的聯(lián)合治療效果評價」的回顧性群體研究。研究組選取了 116 名接受分子再吸附循環(huán)系統(tǒng)（Mars）治療的重癥肝損傷甲亢患者納入研究，并依據(jù)是否聯(lián)合使用 131I 治療分為兩組。

　　結(jié)果顯示，聯(lián)合放射性碘治療組總有效率明顯大于對照組；3 個月后兩組臨床指標(biāo)都得到了明顯改善，但聯(lián)合放射性碘治療組的改善情況優(yōu)于對照組，且對照組的住院時間和重復(fù) Mars 治療次數(shù)均高于聯(lián)合放射性碘治療組。研究組表示，分子再吸附循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)合放射性碘治療重癥肝損傷甲亢患者安全有效，可快速改善患者肝功能。

　　左旋甲狀腺素單藥治療后TSH在正常范圍內(nèi)就意味著甲狀腺功能正常嗎？

　　左旋甲狀腺素（LT4）單藥治療作為治療甲減的首選藥物已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)同，其治療目標(biāo)是使 TSH 將至正常范圍。但越來越多的經(jīng) LT4 治療后 TSH 正常的患者表現(xiàn)出頑固的甲減生理和代謝癥狀。

　　近期美國 Rush 大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用 LT4 治療后的患者的血漿 T3：T4 比率較對照組降低了 15~20%，并且其 BMI、HDL 等指標(biāo)高于對照組，且更傾向服用他汀類藥物、β 受體阻滯劑和抗抑郁藥，以及運(yùn)動程度的下降。這意味著患者的生活質(zhì)量并未隨著 TSH 指標(biāo)的正常而得到改善。該大樣本研究是將生化指標(biāo)和生活質(zhì)量指標(biāo)結(jié)合在一起進(jìn)行評估，其結(jié)果提示我們未來的甲減治療不應(yīng)只注重 TSH 指標(biāo)，還應(yīng)重視患者生活質(zhì)量的改善。

　　亞臨床甲狀腺功能異常與精神障礙

　　甲狀腺功能障礙與精神障礙是常見的兩個不同范疇的疾病，曾經(jīng)在人們看來簡直是風(fēng)馬牛不相及。

　　然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們也逐漸在兩者之間找到了許多蛛絲馬跡，原來二者并非形同陌路，并產(chǎn)生了一個新的概念：軀體疾病所致精神障礙。

　　目前比較確定的是臨床型甲亢（減）與精神疾患的關(guān)系，臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的患者，既可以表現(xiàn)出失眠、話多、煩躁、焦慮、易激動甚至出現(xiàn)幻覺和被害妄想癥等精神癥狀，也可表現(xiàn)出類似抑郁的癥狀，比如淡漠、困倦、假性癡呆等。

　　臨床型甲狀腺功能減退（甲減）的患者，可以表現(xiàn)出情感淡漠、抑郁、認(rèn)知障礙、反應(yīng)遲鈍、焦慮等癥狀，甲減也證實(shí)與難治性抑郁癥有關(guān)[1]。

　　不僅如此，心境障礙可導(dǎo)致甲減，驚恐障礙可導(dǎo)致甲亢[2]，說明兩者互為因果。

　　那么問題來了，二者的聯(lián)系是如何建立起來的？亞臨床型的甲亢（減）與精神障礙是否也有類似關(guān)聯(lián)？

　　早在上世紀(jì)60年代，Jellinek發(fā)現(xiàn)因甲減導(dǎo)致的粘液性水腫的病人出現(xiàn)了抽搐、昏迷、癡呆以及情緒發(fā)作的癥狀，提出了甲狀腺功能異常能導(dǎo)致精神障礙的猜想[3]。隨后，Whybrow[4]通過客觀的心理測量發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙的患者精神癥狀會發(fā)生改變，強(qiáng)化了這個猜想。

　　到了上世紀(jì)80年代末，Kjellman[5]發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，急性重度抑郁發(fā)作患者的24小時血清TSH顯著降低，而達(dá)到臨床緩解期時，TSH恢復(fù)正常。盡管本實(shí)驗(yàn)并沒有找出導(dǎo)致TSH變化的原因，但使得探究二者的關(guān)系深入到了激素層面。

　　后來Fava[6]對前人從內(nèi)分泌角度對抑郁癥患者的各神經(jīng)肽的生物學(xué)行為研究總結(jié)認(rèn)為：重度抑郁癥是多種內(nèi)分泌疾病的并發(fā)癥，對于器質(zhì)性抑郁癥患者治療原發(fā)疾病可能比抗抑郁治療更有效。第一次從內(nèi)分泌角度提出了治療精神疾患的設(shè)想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及雙相障礙的部分患者中存在抗甲狀腺球蛋白和抗微粒體抗體，而與其他類別的精神疾病相比，雙向情感障礙的患者抗甲狀腺抗體滴度更高。

　　盡管這項(xiàng)研究并未闡釋精神障礙與抗甲狀腺抗體的因果關(guān)系，亦不能證明抗甲狀腺抗體對精神障礙的特異性，但率先從自身免疫的角度為二者搭建了橋梁。Harris[8]的一項(xiàng)長期隨訪研究表明，TPOAb陽性的孕婦在生產(chǎn)后發(fā)生亞臨床自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥的概率大于陰性孕婦。

　　Oomen[9]應(yīng)用病例對照研究證實(shí)：TPOAb陽性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可導(dǎo)致快速循環(huán)型雙向障礙。人們的目光從此引向了亞臨床甲狀腺功能障礙相關(guān)的精神障礙研究。

　　目前的研究尚未能確定亞臨床甲亢與焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙存在關(guān)聯(lián)[10-12]，分析原因可能有：

　　無癥狀人群（包括患者及健康人）中存在亞甲亢的比例較低，導(dǎo)致亞臨床甲亢的樣本量非常少，不具備代表性，即時是使用前瞻性研究觀察精神疾患發(fā)病率，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可信度也低 。

　　存在精神癥狀的患者更多的是臨床甲亢而非亞臨床甲亢，因此這方面的樣本也偏低，使用回顧性研究時也難保證可信度。

　　可能兩者本身并無相關(guān)性。

　　相對而言，亞臨床甲減和精神障礙的研究則比較成熟。

　　有較多的研究發(fā)現(xiàn)，情感障礙的患者，尤其是老年女性，在接受鋰鹽治療時，有較高的甲減發(fā)病率，盡管部分患者出現(xiàn)了抗甲狀腺抗體，但這并不意味著自身免疫是罪魁禍?zhǔn)?，影響發(fā)病的因素還包括鋰鹽使用的時間和患者年齡[13-14]。在老年人中，亞臨床甲減會增高抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險，而此時并不會出現(xiàn)典型的甲減癥狀，因此老年人的甲功篩查顯得尤為重要[15]。

　　一項(xiàng)針對兒童的研究顯示，有關(guān)雙向情感障礙的兒童行為量表評分（CBCL-DP）≥2.5標(biāo)準(zhǔn)差的患兒與健康患兒相比，有更高的亞臨床甲減發(fā)病率[16]。

　　最新的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢的患者與健康人相比，患有抑郁癥狀及抑郁發(fā)作的顯著增高[17]?；仡櫺匝芯恳沧C實(shí)，重度抑郁的患者血清TSH會輕度升高，達(dá)到亞臨床甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。一項(xiàng)國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者經(jīng)131I治療后出現(xiàn)的亞臨床甲減增加了抑郁癥的發(fā)病率[19]。

　　另有一些研究獨(dú)樹一幟的發(fā)現(xiàn)了酒精依賴和亞臨床甲減的關(guān)系，認(rèn)為酒精能直接且不可逆的對甲狀腺產(chǎn)生毒作用，造成亞臨床甲減[20-21]。

　　那么聯(lián)絡(luò)亞甲減與精神障礙的機(jī)制如何？很遺憾目前深入的研究極少，而且也只能局限的從自身免疫的角度來闡釋，可能的機(jī)制是TPOAb損傷甲狀腺細(xì)胞后導(dǎo)致甲狀腺功能不全，并且甲狀腺素溢出出現(xiàn)短暫性的甲狀腺毒癥，進(jìn)而HPT軸改變，影響邊緣系統(tǒng)的5-羥色胺和β腎上腺素能受體，從而出現(xiàn)情感改變[22-23]。但這仍然不能確切說明兩者的因果關(guān)系。

　　對于亞臨床的甲減病人，要不要使用甲狀腺素治療呢？有觀點(diǎn)認(rèn)為如果不及時治療亞臨床甲減，可能發(fā)展成為臨床型甲減[24-31]，進(jìn)而伴發(fā)上述精神癥狀，使用甲狀腺素替代治療后癥狀可以消失[32-34]。

　　當(dāng)前《中國甲狀腺疾病診治指南》對于亞臨床甲減是否應(yīng)該用左旋甲狀腺素替代治療并無強(qiáng)烈推薦，但是引證了美國的專家共識，也就是當(dāng)TSH>10mIU/L時建議使用甲狀腺素，而低于該標(biāo)準(zhǔn)，則只需隨訪。

　　值得借鑒的是，20年前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用左旋甲狀腺素片的亞臨床甲減患者較未使用的在記憶力、強(qiáng)迫癥、分離轉(zhuǎn)換障礙、焦慮、抑郁癥狀、認(rèn)知功能等有明顯改善[35]，近年的文獻(xiàn)也有相關(guān)報(bào)道[36-37]。

　　總而言之，不論亞臨床甲亢（減）和焦慮癥、躁狂癥、驚恐障礙等精神疾患的是否相關(guān)，孰因孰果，臨床上總能看到很多兩者共存的病例，尤其是亞臨床甲減合并抑郁癥的患者，既然在使用甲狀腺素治療后抑郁癥狀能得到緩解，那么相比單純使用抗抑郁藥物，運(yùn)用甲狀腺素可能也是一種新的治療選擇。當(dāng)然，后期還需要更多深入的研究探索兩者之間的作用機(jī)制來指導(dǎo)治療。

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