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[視點(diǎn)]干細(xì)胞治療在1型糖尿病中的應(yīng)用

摘要:造血干細(xì)胞移植是一種成功運(yùn)用造血干細(xì)胞的免疫特性和免疫抑制劑聯(lián)合干預(yù)治療1A型糖尿病的成功特例。不過,遠(yuǎn)期效果有待觀察。

  下顧衛(wèi)瓊上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

  1型糖尿?。═1DM,Type1DiabetesMellitus)作為一種器官特異性自身免疫性疾病,是因?yàn)橛捎诿庖呓閷?dǎo)的炎性細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)特異性浸潤(rùn)胰島b細(xì)胞,致其發(fā)生炎癥而遭進(jìn)行性破壞最終導(dǎo)致胰島功能喪失,胰島素分泌不足而產(chǎn)生的糖代謝調(diào)節(jié)異常疾病。自身免疫性疾病尚無確切的根治手段。對(duì)于T1DM來說,盡管胰島素的早期使用可以延緩病程,但長(zhǎng)期、穩(wěn)定的胰島素治療仍無法完全避免長(zhǎng)期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。根據(jù)研究顯示,有一部分(20%)的1型糖尿病患者在診斷初期(<5年)仍有少量的胰島素分泌能力;在這段時(shí)間里進(jìn)行免疫干預(yù)治療不但可減輕胰島炎癥,達(dá)到保護(hù)胰島B細(xì)胞功能,降低對(duì)外源胰島素的依賴,而且可加強(qiáng)代謝控制進(jìn)而減少低血糖和糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥的危害。另一方面,治療1型糖尿病的另一重要思路是藉由外源性的胰島素來源來修復(fù)受損的β細(xì)胞,如胰島移植或者是借助胚胎干細(xì)胞和多潛能干細(xì)胞(iPS)、胰腺導(dǎo)上皮祖細(xì)胞或肝細(xì)胞等來分化成穩(wěn)定的產(chǎn)生胰島素和葡萄糖反應(yīng)性的細(xì)胞??紤]到1A型糖尿病體內(nèi)持久存在的免疫攻擊,移植物的活性早晚會(huì)喪失?;谏鲜鲈?,最佳的治療方法將是由干細(xì)胞生物學(xué)家和免疫學(xué)家聯(lián)手設(shè)計(jì)有效方案來治療,如同時(shí)誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受和清除炎癥介質(zhì)以便β細(xì)胞修復(fù)和重建是潛在的治療方案之一。

  造血干細(xì)胞移植是一種介于免疫干預(yù)治療和干細(xì)胞應(yīng)用間的治療方式。其原理是先用大劑量的免疫抑制劑,最大限度地清除患者體內(nèi)異常T細(xì)胞克隆,由此來阻斷胰島β細(xì)胞被繼續(xù)破壞,保護(hù)殘存的胰島β細(xì)胞;再將預(yù)先采集的造血干細(xì)胞移植到患者體內(nèi),利用造血干細(xì)胞的多向分化潛能,重建造血和免疫系統(tǒng)。由于造血干細(xì)胞可能發(fā)育成非抗自身抗原的淋巴細(xì)胞,會(huì)誘導(dǎo)對(duì)自身抗原的免疫耐受,將不再對(duì)自身抗原進(jìn)行應(yīng)答。與此同時(shí),造血干細(xì)胞移植后,多種免疫細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)因子、抗體、補(bǔ)體等發(fā)生改變,CD4+CD25+Foxp3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能增強(qiáng),這些對(duì)重建新的免疫平衡均具有重要作用。其次,造血干細(xì)胞具有多向分化潛能,可通過體內(nèi)分化為胰島細(xì)胞或分化為內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)源性胰島細(xì)胞再生而改善胰島β細(xì)胞功能。

  巴西研究團(tuán)隊(duì)Voltarelli等治療了23例初診T1DM患者,通過平均29.8個(gè)月的隨診,有20例在造血干細(xì)胞移植后擺脫了胰島素注射。其中,12例停用胰島素治療維持了平均31個(gè)月。國(guó)內(nèi)報(bào)道了67%(12/18)患者在移植術(shù)后停用胰島素,最短在術(shù)后2周,最長(zhǎng)在術(shù)后6月。12例中有4例因上感等原因出現(xiàn)血糖上升而重新使用胰島素。未停用胰島素注射患者的胰島素減量幅度平均為67.3%&plusmn;22.4%。18例患者的GAD水平明顯下降,轉(zhuǎn)陰率33.3%(6/18)。空腹C肽和餐后2hC肽水平在術(shù)后明顯上升,C肽曲線下面積(AUCC)上升更為顯著,且可維持1年。因此,造血干細(xì)胞移植是一種成功運(yùn)用造血干細(xì)胞的免疫特性和免疫抑制劑聯(lián)合干預(yù)治療1A型糖尿病的成功特例。不過,遠(yuǎn)期效果有待觀察。

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