2009年是國際糖尿病學界首次對眾多短時間內(nèi)發(fā)表的糖尿病相關重大研究結果進行消化、吸收和反思的一年。在這一年中，無論基礎研究還是臨床研究都取得了豐碩成果，均將對我們認識糖尿病、制定糖尿病防治策略及選擇今后研究方向產(chǎn)生重大影響。
基因研究成果揭開遺傳學神秘面紗
大樣本全基因組研究顯示，多個基因與糖尿病易感性相關，已發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病相關基因達20余個。復雜遺傳疾病素有“遺傳學家噩夢”之稱，基因研究的突破揭開了其神秘面紗，讓長期處于挫折、沮喪和無奈中的糖尿病遺傳學研究者倍感欣喜。
隨著表型—基因型關系研究的不斷深入，許多與“非疾病”性狀（如空腹血糖、血壓和
體重）相關的基因被發(fā)現(xiàn)，這無疑將對糖尿病發(fā)病機制、病理生理及與血糖代謝相關的生理學研究產(chǎn)生巨大影響。
然而研究發(fā)現(xiàn)，易感基因等遺傳信息對糖尿病風險預測及指導個體化治療價值有限，經(jīng)典糖尿病風險預測因素（如家族史、體重、高血壓和年齡等）的預測能力遠遠高于所有基因的綜合預測能力。目前，我們對糖尿病遺傳背景的了解或許僅是“冰山一角”，對于其他可能與糖尿病遺傳易感性相關的因素，如“表觀遺傳現(xiàn)象”、“罕見突變”等，尚待揭示。
生活方式干預不容忽視
環(huán)境變化所致生活方式改變是當前決定糖尿病世界大流行的主要因素，環(huán)境因素變化本身對糖尿病發(fā)生風險的影響可能被大大低估了。
生活方式與遺傳因素相互作用的初步研究顯示，對于生活方式健康的個體，糖尿病易感遺傳背景對糖尿病發(fā)生風險的影響未能體現(xiàn)。如上述結果得到證實，則具有重大臨床意義。首先，這意味著遺傳信息不能指導個體化生活方式干預，故生活方式干預仍具普遍意義。其次，我們可以期待最終了解糖尿病遺傳基礎，以通過糾正遺傳缺陷和發(fā)現(xiàn)更能有效針對病因的藥物來
預防糖尿病。然而，在相當長的一段時間里，生活方式干預仍是預防糖尿病最有效、最實際的手段。因此，如何更好地落實有效生活方式干預，仍是臨床研究亟待解決的重大課題。
近年來，人們逐步認識到多種疾病，如某些
腫瘤（生殖和消化系統(tǒng)腫瘤）、心腦血管疾病、高血壓等，同屬于“生活方式病”，具有共同的發(fā)病土壤，從長遠“投入/產(chǎn)出”和“實用價值”角度而言，僅以預防為目標的研究不經(jīng)濟并缺少實用價值。因此，今后的干預研究須多學科合作、在更大范圍內(nèi)研究生活方式干預對多種疾病中間指標和臨床終點的影響。
發(fā)展多種藥物共同干預
雖然生活方式干預是目前最具確切臨床證據(jù)并得到指南強力支持的糖尿病預防措施，但其落實工作須克服行為和社會資源障礙，使其成為糖尿病防治工作的常規(guī)有效手段尚需時日，在此期間探索其他干預手段十分必要。
雖有證據(jù)證實，多種藥物可減少糖尿病前期向糖尿病轉化，但均為降糖藥物，預防價值仍待探討。例如，胰島素增敏劑是目前預防糖尿病最有效的藥物，但其降低糖尿病風險的同時升高了心衰和骨折風險。另外，如糖尿病高?；颊邇H依靠降糖藥物而減弱生活方式干預強度，則強化生活方式干預的益處（減少糖尿病、心血管病和某些腫瘤風險）可能被降低血糖這一單一益處取代。從廣義上講，單一因素干預對人類健康的長遠影響甚至可能是負面的。
以預防糖尿病高危人群各種臨床結局為目標的多種藥物（polypill）共同干預措施，將是今后藥物干預的發(fā)展方向。
強化降糖改善心血管病變益處有限
雖然DCCT（糖尿病控制及并發(fā)癥）和UKPDS（英國前瞻性糖尿?。┭芯烤从^察到強化血糖控制與心血管病風險下降相關，但上述研究的前瞻性流行病學研究顯示，接受強化血糖控制者遠期心血管病風險下降，并據(jù)此提出“代謝記憶”假說。但上述研究均屬流行病學研究，故結論的表述用“早期強化血糖控制與糖尿病患者心血管病風險下降相關”比“強化血糖控制可降低心血管病風險”更為合適。
對于早期強化血糖控制與心血管病風險降低是否存在因果關系，尚無定論。早期接受強化降糖治療者心血管病風險下降得益于早期強化降糖帶來的“良好代謝記憶”還是“良好行為記憶或良好干預記憶”（強化治療組患者與醫(yī)生接觸頻繁，并對自身疾病重視程度較高，故就醫(yī)和自我管理水平提高）尚不明確。
令人遺憾的是，一系列研究（ADVANCE、VADT、ACCORD）與早期血壓和血脂控制影響心血管病風險的研究設計相似，但上述研究在高危2型糖尿病患者中均未能證實強化血糖控制與患者心血管病風險降低相關，ACCORD（控制糖尿病患者心血管危險行動）研究反而觀察到強化治療組死亡風險升高。上述結果相繼發(fā)表后，盡管強化血糖控制是否降低糖尿病患者大血管病變風險仍存爭議，但取得共識的是，強化血糖控制仍是降低糖尿病微血管病風險最主要的手段，降低糖尿病大血管病風險要依靠降脂、降壓、抗凝和降糖的綜合措施。
綜合管理糖尿病關注“灰區(qū)”
ADVANCE（強化血糖控制與2型糖尿病患者血管轉歸）研究顯示，將糖化血紅蛋白（HbA1c）水平從7%降至6.5%的臨床益處甚微。在糖尿病控制手段無顯著進步的情況下，以7%為血糖控制目標是基于現(xiàn)實的考慮。另外，不同健康狀況（如伴隨心血管疾?。┛刂蒲堑呐R床益處不同，且不同降糖治療的不良反應（如低血糖）存在差異，故今后可能會制定基于不同健康狀態(tài)和治療手段的血糖控制目標。
更重要的是，今后
內(nèi)分泌醫(yī)生不應單從血糖角度審視和管理糖尿病，而是要將糖尿病作為一種以高血糖為顯著特征的多代謝紊亂和血壓異常綜合征來研究和管理，以患者的血脂、血壓管理和抗凝治療為己任，將糖尿病防治研究的領域進一步拓展到早期大血管病變的識別和管理。
例如，頸動脈和下肢動脈檢查結果一直被視為心血管風險標志物，但其預測外周血管和頸動脈病變的價值及早期干預研究常被忽視。對頸動脈和外周血管病變早期發(fā)現(xiàn)和干預的深入研究，將逐漸減少內(nèi)分泌、心血管及神經(jīng)科在心血管病高危人群管理工作中的“灰區(qū)”，使處于高危心血管病風險的糖尿病患者得到早期有效干預。
新興治療措施——代謝手術
近年來，“代謝手術”給生活方式相關疾病（包括糖尿病在內(nèi)）的防治帶來了新的希望。代謝手術最初僅用于極度肥胖人群控制體重，后來被發(fā)現(xiàn)其可使糖尿病患者血糖正?；?、預防糖尿病，并改善多種心血管病危險因素。對術后患者的長期隨訪結果顯示，代謝手術可降低心血管病和死亡風險，且少數(shù)體重正常的糖尿病患者也獲得了相似的臨床益處。令人驚奇的是，患者的血糖正常化通常出現(xiàn)在術后體重明顯下降前。
目前，代謝手術改善代謝的機制研究已成為熱點，以期從中更深入地了解體內(nèi)代謝機制，發(fā)現(xiàn)更好的糖尿病治療手段。代謝手術的遠期影響仍在接受評估，但就近期不良影響而言，其死亡率已接近
腹腔鏡膽囊切除。以往“手到病除”這頂佳冠一直被授予治療急癥的外科醫(yī)生，但目前也要授予用手術治療內(nèi)科慢性疾?。ㄈ缣悄虿?、冠心?。┑尼t(yī)生。
內(nèi)分泌醫(yī)生應接受過去20年中只將目光放在高血糖發(fā)生機制和控制上，讓心血管醫(yī)生在研究改善糖尿病大血管病變的措施上大行其道的教訓，以開放和務實的態(tài)度對待代謝手術，與外科醫(yī)生緊密合作，在代謝手術前后代謝變化、遠期預后評估、適應證人群的選擇和代謝手術改善代謝及疾病預后的機制上開展更多研究,以期發(fā)現(xiàn)可模擬代謝手術治療糖尿病的機制來治療糖尿病的藥物。
可以預言，隨著代謝手術微創(chuàng)化和其他衍生治療手段（如腸套袖）的出現(xiàn)，在內(nèi)分泌醫(yī)生中將逐漸分化出類似于心內(nèi)科中主要以開展介入手術為業(yè)的“導管醫(yī)生”的“代謝外科”醫(yī)生。糖尿病的高血糖僅是冰山一角，是體內(nèi)存在廣泛有害代謝異常群集的標志。某些代謝異常繼發(fā)于高血糖本身，亦有許多直接繼發(fā)于導致高血糖的更深層病因，與高血糖并無直接因果關系。糖尿病仍是一個比單純血脂紊亂和血壓異常危害更大的疾病實體，對其病因和防治策略的研究領域應“超越高血糖”這個冰山一角，擴展至整座冰山。
（實習編輯：莫蕓嬋）
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