今年9月13日，素有“美國的諾貝爾獎”之美譽的拉斯克獎結(jié)果公布。拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎獲得者為哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的WilliamG.Kaelin，Jr.，牛津大學(xué)弗朗西斯·克里克研究所的PeterJ.Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的GreggL.Semenza，以表彰他們對人體和大多數(shù)動物細(xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機制的發(fā)現(xiàn)。

　　氧氣與人類的生存有著千絲萬縷不可分割的聯(lián)系，與此同時癌癥的發(fā)生發(fā)展也會受到氧氣的影響，與之密切相關(guān)。這篇盤點文章匯總了最近有關(guān)氧氣和癌癥關(guān)系的最新進(jìn)展。

　　1.CancerRes：具備兩個屬性讓癌細(xì)胞易擴散

　　DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-0579

　　來自美國普林斯頓大學(xué)和梅奧診所癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)對于乳腺癌來說，腫瘤硬度和低氧環(huán)境會觸發(fā)一個生物學(xué)開關(guān)，造成癌癥干細(xì)胞啟動促癌程序。相關(guān)研究成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊CancerResearch上，研究表明這個生物學(xué)開關(guān)對于腫瘤轉(zhuǎn)移非常重要，或為腫瘤治療提供靶點。

　　該研究通過對人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)整合素連接激酶與癌癥干細(xì)胞之間存在關(guān)聯(lián)。在正常情況下，整合素連接激酶能夠協(xié)助細(xì)胞完成許多重要的細(xì)胞任務(wù)。但是在致密缺氧的腫瘤中，該蛋白的功能會出現(xiàn)偏差。該研究表明硬度和低氧會引起整合素連接激酶功能異常，觸發(fā)癌癥干細(xì)胞形成。腫瘤中可能還有其他引起癌癥干細(xì)胞形成的因素，但是高硬度和低氧環(huán)境以及對整合素連接激酶的影響都屬于最重要的影響因素。

　　2.Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌癥免疫療法機制

　　doi：10.1016/j.cell.2016.07.032

　?。吭谝豁椥碌难芯恐?，來自美國國家癌癥研究所（NCI）和國家過敏癥與傳染病研究所（NIAID）等機構(gòu)的研究人員在小鼠肺內(nèi)，鑒定出一種抗癌免疫反應(yīng)受到抑制的機制，其中肺部是很多癌癥的一種常見的轉(zhuǎn)移位點。通過基因或藥物手段抑制免疫細(xì)胞的這種氧氣檢測能力就會阻止肺轉(zhuǎn)移。

　　科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)作為一種免疫細(xì)胞類型，T細(xì)胞含有一組檢測氧氣的蛋白，這些蛋白起著限制肺部炎癥的作用。然而，這項新研究表明氧氣也抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，因而允許已擴散到肺部的癌細(xì)胞逃避免疫檢測和建立轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞集落。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)這些被稱作含脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白（prolylhydroxylasedomain-containingproteins，PHD蛋白）的氧氣檢測蛋白在T細(xì)胞中起著阻止對經(jīng)常進(jìn)入肺部的無害顆粒產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)的作用。這種保護(hù)機制也允許循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺部站穩(wěn)腳跟。特別地，研究人員發(fā)現(xiàn)PHD蛋白促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞---一類抑制免疫系統(tǒng)其他部分活性的T細(xì)胞---產(chǎn)生。他們也發(fā)現(xiàn)PHD蛋白限制炎性T細(xì)胞產(chǎn)生，抑制它們產(chǎn)生參與癌癥殺滅的分子的能力。

　　3.Nature：讓腫瘤氧氣供應(yīng)正常化或是抵抗癌癥的關(guān)鍵

　　doi：10.1038/nature19081

　　在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學(xué)等機構(gòu)的研究人員作出一項主要的結(jié)論：腫瘤細(xì)胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達(dá)，因而導(dǎo)致癌癥生長。

　　來自Lambrechts實驗室的研究人員研究了一種常見的表觀遺傳變化：超甲基化（hypermethylation），或者說甲基基團(tuán)過度地添加到DNA上。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達(dá)，因而能夠讓細(xì)胞產(chǎn)生異常行為和導(dǎo)致腫瘤過度生長。Lambrechts說，“我們的研究發(fā)現(xiàn)這些表觀遺傳變化是由腫瘤所在的環(huán)境，更具體地說，氧氣短缺所導(dǎo)致的。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團(tuán)的酶所需要的。當(dāng)氧氣缺乏時，太多的甲基基團(tuán)保留下來，從而導(dǎo)致超甲基化。再者，缺氧解釋了腫瘤中高達(dá)一半的超甲基化。盡管我們的大多數(shù)研究以乳腺癌為研究對象，但是我們也證實這種機制對膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌和子宮瘤產(chǎn)生類似的廣泛影響。”

　　4.CancerCell：揭秘缺氧引發(fā)腫瘤變得惡性的分子機制

　　doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

　　來自賓夕法尼亞大學(xué)威斯達(dá)研究所（WistarInstitute）的科學(xué)家通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)生長增殖。

　　被稱為細(xì)胞能量工廠的線粒體在腫瘤組織中是缺氧誘導(dǎo)的重編程過程的主要能量來源，研究者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞信號和代謝過程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧狀況下會在腫瘤細(xì)胞的線粒體中積累；當(dāng)這一過程發(fā)生時，名為PDK1的蛋白質(zhì)就會在特殊位點被磷酸化作用，從而使得復(fù)雜的細(xì)胞呼吸過程被關(guān)閉，隨后該通路就會利用腫瘤的代謝作用來破碎葡萄糖并且利用其能量減少細(xì)胞死亡，并且維持細(xì)胞增殖。

　　研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長幾乎非常普遍的一個標(biāo)志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)惡性病變行為的通路。這項研究中研究者發(fā)現(xiàn)的新型通路，其不僅可以讓腫瘤細(xì)胞生存，而且還能夠讓腫瘤細(xì)胞在缺氧狀況下繼續(xù)分裂；從本質(zhì)上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細(xì)胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續(xù)生長分裂。

　　5.PNAS：揭示癌癥在體內(nèi)的擴散途徑

　　doi：10.1073/pnas.1605317113

　　來自美國約翰霍普金斯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，肉瘤細(xì)胞如何找到通向更高濃度氧氣的途徑。他們指出這種途徑引導(dǎo)肉瘤細(xì)胞到達(dá)血管，然后通過這些血管，它們能夠擴散到體內(nèi)其他部分。

　　Gerecht和她的合作者們在從小鼠體內(nèi)獲取的上千個早期階段軟組織肉瘤細(xì)胞穿過培養(yǎng)皿中由透明水凝膠組成的實體組織模型時對它們進(jìn)行追蹤，并分析了癌細(xì)胞遷移和它們對上升的氧氣濃度或者說“梯度”作出的反應(yīng)。

　　研究人員首次證實相對于含有與周圍大氣一樣的氧氣濃度的水凝膠，癌細(xì)胞在低氧的水凝膠中遷移得更遠(yuǎn)。在模擬較小腫瘤內(nèi)的氧氣濃度的水凝膠中，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞從低氧區(qū)域遷移到高氧區(qū)域。已知癌細(xì)胞修飾它們的環(huán)境以便它們更容易地穿過這個環(huán)境，但是這項研究有助更進(jìn)一步理解這個過程。

　　6.Oncogene：阻斷癌細(xì)胞對低氧應(yīng)答遏制最難治乳腺癌

　　doi：10.1038/onc.2016.184

　　來自牛津大學(xué)和諾丁漢姆大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)使用一種叫做JQ1的藥物能夠改變癌細(xì)胞對低氧產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)，在許多乳腺腫瘤中都存在低氧情況，特別是最難以治療的三陰性乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn)JQ1通過阻止癌細(xì)胞對低氧產(chǎn)生的適應(yīng)性變化發(fā)揮作用，JQ1能夠延緩腫瘤生長并限制血管生成。

　　當(dāng)氧氣水平較低，腫瘤細(xì)胞會開啟特定基因發(fā)送信號，誘導(dǎo)新生血管生成為其提供新鮮氧氣，同時也為癌細(xì)胞帶來生長和傳播所需的營養(yǎng)物質(zhì)。文章作者表示："三陰性乳腺癌是癌癥治療的一個挑戰(zhàn)，而JQ1能夠阻斷癌細(xì)胞對低氧的適應(yīng)性變化，因此可成為幫助女性對抗惡性乳腺腫瘤的重要方法。"

　　7.CellRep：有效殺傷癌細(xì)胞需要兩類藥物“雙劍合璧

　　DOI：http：//dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

　　在一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一類抗血管生成藥物--多激酶抑制劑（TKIs）能夠誘導(dǎo)自發(fā)性乳腺腫瘤和肺部腫瘤小鼠模型改變低氧狀態(tài)。在該過程發(fā)生后，腫瘤會下調(diào)糖酵解過程，轉(zhuǎn)而長期依賴線粒體呼吸作用。

　　為了進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)參與這種代謝變化的信號途徑，研究人員利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)，代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行了分析，結(jié)果表明這種代謝變化是由HIF1α和AKT表達(dá)下調(diào)以及AMPK表達(dá)上調(diào)所介導(dǎo)，這些分子變化會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對脂肪酸以及酮體的攝取和分解增強。這種代謝方式的轉(zhuǎn)變使得線粒體呼吸作用成為腫瘤存活的一個必要條件?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究人員將苯乙雙胍或ME344等線粒體抑制性藥物與TKIs聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)這兩類藥物能夠協(xié)同作用控制腫瘤生長，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生合成致死。

　　8.PNAS：“殺不死”的癌癥干細(xì)胞低氧環(huán)境下竟然還能存活！

　　doi：10.1073/pnas.1602883113

　　來自美國約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究人員利用人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠模型研究了癌癥干細(xì)胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來，癌癥干細(xì)胞的增殖都被看作是癌癥治療的主要障礙。

　　研究人員首先使用了兩種人類乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)低氧能夠誘導(dǎo)HIF蛋白表達(dá)，進(jìn)而開啟一種叫做ALKBH5的基因，該基因的產(chǎn)物能夠移除NANOGmRNA上的甲基基團(tuán)，抑制NANOGmRNA的降解。如果抑制ALKBH5蛋白的合成，NANOG的水平以及癌癥干細(xì)胞的數(shù)目就會減少；而過表達(dá)ALKBH5則可以在無低氧暴露的情況下降低NANOGmRNA的甲基化水平，并增加乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)目。

　　這項新研究表明低氧條件能夠通過胚胎干細(xì)胞與乳腺癌干細(xì)胞之間相同的生化反應(yīng)鏈促進(jìn)細(xì)胞生長，對該過程進(jìn)行深入了解能夠幫助科學(xué)家們找到攻克癌癥干細(xì)胞增殖的新路徑。