面神經是顱面部重要神經之一,其解剖結構獨特,解剖位置表淺,與腮腺關系密切,手術與外傷均易造成面神經周圍支的損傷,而面神經損傷后所致的面癱一直是治療的難點,面神經損傷后神經再生和功能的恢復相當困難,因此加強面神經修復的研究有重要的臨床意義。面神經損傷后為了促進神經再生,恢復神經的感覺與運動功能,國內外學者進行了大量的研究。本文主要收集近年來有關面神經損傷后神經再生修復的研究進展進行綜述。1神經損傷后的病理變化機制及神經再生的觀察
在神經
發(fā)育過程中,神經元的死亡非常普遍,神經元的死亡本質上屬于細胞凋亡。這種凋亡主要是由于靶源性神經營養(yǎng)因子的表達減少造成的。當神經損傷后,可出現(xiàn)神經退變和神經元的死亡。
在研究面神經干損傷后面神經元Bcl-2、Bax基因表達變化與面神經元細胞凋亡的調節(jié)關系中,楊軍等人以大鼠作為實驗模型,發(fā)現(xiàn)切斷面神經干后3天,Bcl-2、Bax基因表達開始增多,21天達高峰,Bcl-2/Bax比值達最低;切斷面神經干后3天,實驗組面神經元凋亡較對照組增多,21天達凋亡高峰。因此得出結論[2~4]?:Bcl-2、Bax基因參與了面神經干切斷誘導的面神經元凋亡過程的調控。聶鑫等人發(fā)現(xiàn)大鼠面神經損傷后1天,面神經運動神經元的Bcl-2強度開始下降,1周后開始恢復。1月后恢復正常。因此認為Bcl-2的表達與神經元的存活密切相關,對神經損傷后的神經元起保護作用。
面神經損傷后可以導致運動神經元的死亡,因其損傷部位的不同,運動神經元死亡的時間不同。研究表明面神經高位切斷3天后即有較多運動神經元死亡,高位切斷和低位切斷致神經元死亡均在15天達到高峰,死亡率分別為31.46%和23.44%。另一項研究提示面神經低位切斷傷及壓榨傷均可引起面運動神經元死亡,且于傷后4周時達到高峰(切斷傷組死亡率51.19%&plu
smn;9.57%,壓榨傷組死亡率27.90%±4.68%);除損傷后第1天外,損傷后各時間點切斷傷組神經元死亡數目明顯較壓榨傷組多。因此考慮面神經切斷傷及壓榨傷均可引起面神經運動神經元死亡,死亡數目與損傷形式關系密切。對重度的神經損傷,臨床神經修復應爭取在損傷后4周內進行。
核周體是神經細胞內蛋白合成的主要部位,軸突和神經末梢都是靠這一來源不斷地獲得蛋白。慢速順向轉運系統(tǒng)1天移動1~5mm,主要是細胞骨架成分,如神經絲、微管等的蛋白成分,參與神經軸突的構筑。快速轉運每天移動400mm左右,把很多蛋白包括膜聯(lián)合的多肽和糖蛋白,轉運到軸膜和神經末梢,參與軸突傳導沖動、釋放遞質、合成遞質及參與遞質的代謝。目前有學者利用核周體內注射標記蛋白前體結合閃爍計數技術研究損傷面神經的再生速度,面神經再生中標記蛋白的快、慢轉運速率分別為(2.84±0.12)mm/d和(3.16±0.08)mm/d,兩者相差不顯著;研究同樣發(fā)現(xiàn)面神經損傷后的再生也存在一定的延隔時間,快轉運測得的再生延隔為(2.67±0.11)天,慢轉運測得的再生延隔為(1.40±0.07)天。說明從面神經損傷到神經再生前,存在著一定的時間延隔,其中可能包括損傷信號的傳遞時間、胞體反應時間、胞體合成再生所需的結構和功能物質及其在軸漿中運轉的時間,還可能包括再生神經穿過損傷潰變神經的時間等。
2面神經損傷實驗模型的建立
在評價面神經損傷后修復的動物實驗中,運動神經纖維常常被選做研究模型。比較常用的實驗動物有家兔、豚鼠、大鼠、成年犬和成年貓。
成年Wistar大鼠是最常用的動物,一般選用體重200~250g;也可選擇體重1800~2500g的成年家兔;或選擇健康成年豚鼠,體重400~600g,根據實驗需要,面神經損傷模型可以分為以下幾組:面神經擠壓組、暴露組、牽拉組、壓榨組、切斷后外膜吻合組及切斷不吻合組,其中切斷不吻合組又可以分外高位切斷(內聽道切斷)和低位切斷(莖乳孔切斷)。在建立擠壓、牽拉、壓榨等動物模型時,力求損傷外力的一致性,使面神經損傷的輕重程度一致,使模型具有穩(wěn)定性及可重復性。
在成功建立動物模型后,分別在損傷前及損傷后不同時間點進行神經電圖(electroneurography,ENoG)檢測,分別測定復合動作電位(CAP)、運動神經傳導潛伏時間(LT)、誘發(fā)電位持續(xù)時間(DT)、反應波最大分面積(Sm)等指標,也有學者利用核團內注射標記蛋白前體結合閃爍計數技術研究損傷面神經的再生速度,對損傷后的面神經變化進行具體量化評價,作為治療效果的判定參考指標。
3面神經損傷后的治療策略
神經損傷后,再生是很復雜的過程。重建神經通路、恢復神經的代謝和修復受損的神經功能是神經再生的綜合體現(xiàn)。面神經是復雜的神經組織,它的成分有雪旺細胞、
血管、結締組織、內膜、束膜、神經外膜和神經軸突。神經的每一部分對損傷的反應都不同,每一成分均遵循自己獨特的形式再生,目前尚無一種方法能同時促進每一成分的再生。通過對面神經損傷后各種病理變化的研究,力圖為面神經損傷的修復建立理論基礎,尋找最佳的修復時間和修復方法。目前國內外報道的常用的面神經損傷后修復的方法有如下幾種。
3.1自體神經移植面神經是面部肌肉主要的運動神經,對維持面部在靜態(tài)、動態(tài)的勻稱和面部表情的產生具有重要作用,損傷后引起面肌癱瘓、萎縮,導致面部畸形,嚴重影響面部美觀、面肌功能和生活質量,故面神經損傷的修復歷來倍受重視。近幾年隨著各種新技術的應用,新術式的問世,面神經修復有了較大發(fā)展。面神經損傷伴缺損時,不能直接進行端端吻合修復,必須在兩斷端間插入一段充當橋梁的移植物,現(xiàn)多用諸如腓腸神經、耳大神經等皮神經充當移植物,但面神經支配面肌的分支是純運動神經,主要含粗纖維,而作為移植物的皮神經是感覺神經,主要含細纖維,其神經內膜管較運動神經的神經內膜管小,不能與再生的面神經軸突完全匹配,故部分面神經再生軸突不能經此長入遠側斷端,這也是自體神經移植術修復面神經缺損效果不滿意的原因之一。
3.2再生室在周圍神經再生修復及其微環(huán)境的研究中,再生室是一種重要方法。再生室是將斷離神經兩端置入一管狀結構中所形成的空間,它具有使斷離神經連接,使神經沿著限定的途徑再生,同時可以在再生室中加入外源性促進再生的
藥物,具有其他方法無法替代的優(yōu)點。用于再生室的材料包括生物材料,如血管、骨管、筋膜等;金屬材料如鉬;硅膠材料;半通透的合成材料等等,各種材料各有其特點。研究者可根據具體情況進行選擇。目前認為最理想的作為再生室的材料應具有以下特性:惰性;薄而軟;生物可吸收性;半透明;不產生病理改變;有利于神經再生。硅膠為黏度極高的聚二甲基硅氧烷,具有良好的化學穩(wěn)定性和組織相容性,硅膠作為半透明材料,便于觀察研究神經的再生過程,目前已廣泛用于醫(yī)療臨床,用其做再生室,再生成功率約45%左右。
3.3各種神經營養(yǎng)因子的應用神經生長因子(nervegrowthfactor,NGF)是周圍神經再生微環(huán)境中的重要成分,并對周圍神經再生起重要作用。周圍神經損傷后能否成功再生,受許多因素的影響,其中神經再生的微環(huán)境因素起著重要作用?,F(xiàn)已證實NGF是周圍神經再生微環(huán)境中的重要成分,對神經再生起著重要作用。
研究表明采用原位****分析證實在面神經損傷后,神經元NGF受體的mRNA水平增高,這種增高的水平與軸突再生過程是平行的。另外,當雪旺細胞與軸突解離時,其表面就有大量NGF受體表達,在培養(yǎng)中的雪旺細胞加入NGF后,就有大量腦源性神經營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)和睫狀神經營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)樣營養(yǎng)活性物質的產生,這些營養(yǎng)因子可以防止軸突切斷后運動神經元死亡,對軸突再生起重要作用。國內對家兔的研究顯示NGF對面神經再生有明顯的促進作用,但其作用機制、局部應用的濃度和時間尚需進一步研究。秦兆冰等人對大鼠的研究顯示BDNF和成纖維細胞生長因子-2(fibroblastgrowthfactor-2,F(xiàn)GF-2)能促進運動神經元的存活和周圍神經再生。正常大鼠面神經運動神經元(facialmotoneuron,F(xiàn)MN)可能存在BDNF的自分泌和旁分泌作用及FGF-2的自分泌作用;面神經損傷早期,靶源性FGF-2的減少導致FMN中FGF-2蛋白表達下降,提示應用外源性FGF-2可能有助于神經元胞體代謝和功能的恢復。
3.4自體靜脈管包復面神經損傷后表情肌功能恢復需要較長的時間,短期不能達到滿意的治療效果。目前借鑒靜脈包復的方法,采用自體靜脈管套入吻合端并在管套內注入腦細胞生長肽,進行修復的研究取得了明顯的臨床效果。臨床上神經斷端吻合口的周圍環(huán)境在損傷神經修復過程中起重要作用,特別是周圍組織瘢痕的形成并長入吻合口,將直接影響神經功能的恢復,甚至完全不能恢復。靜脈壁可以能阻止瘢痕的長入,減少神經斷端形成的神經瘤,提高神經修復的效果。
3.5凍融肌自體移植
骨骼肌纖維呈平行排列,經凍融處理后的骨骼肌肌細胞胞漿外溢,僅殘留結構與雪旺細胞鞘相似的肌膜管,管腔大,足以接納以粗纖維為主的面神經再生軸突。因此,經過凍融處理的骨骼肌可作為面神經缺損的修復材料,移植后可以觀察到再生軸突經移植的凍融肌長入遠端神經。
3.6功能訓練多數學者的研究認為,功能訓練對于面神經損傷后長期遺留的功能障礙具有明顯的改善作用。生物反饋功能訓練用于治療長期面癱以及面神經-舌下神經吻合術后出現(xiàn)的運動不協(xié)調,取得了一定的效果。但對于不完全面神經損傷,功能訓練有無效果,尚未見報道。應用He-Ne激光照射面神經的受損部位,可改善局部血液。