精神分裂癥狀常見于青少年，但一項(xiàng)新的研究顯示，這種大腦疾病可能早在妊娠早期，即母親孕期的前三個(gè)月，便開始發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)為理解這一破壞性疾病打開新的大門，并為進(jìn)行子宮內(nèi)治療提供新的可能性。

近期，來(lái)自紐約州立大學(xué)布法羅校區(qū)雅各布醫(yī)學(xué)及生物醫(yī)學(xué)學(xué)院（JacobsSchoolofMedicineandBiomedicalSciencesatUB）和其他機(jī)構(gòu)的研究人員在TranslationalPsychiatry上發(fā)表了上述研究。

始于胎兒

該項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者兼病理及解剖學(xué)教授MichalK.Stachowiak稱，該研究為精神分裂癥始于胎兒發(fā)育早期提供有力證據(jù)。“這疾病已被誤解近4000年，”他講道，首次關(guān)于精神分裂癥的描述據(jù)信出現(xiàn)在公元前1550年的埃及醫(yī)學(xué)文章《埃伯斯莎草紙文稿》（EbersPapyrus）上。

“多個(gè)世紀(jì)以來(lái)病人接受著殘酷的治療，甚至囚禁，后來(lái)又被認(rèn)為精神和道德價(jià)值方面的疾病，或者由父母的惡劣影響所致（于1975年開始出現(xiàn)在精神病教科書里的概念），我們現(xiàn)在終于有證據(jù)表明精神分裂癥是一種大腦形成及結(jié)構(gòu)發(fā)生根本性改變所致的精神失調(diào)癥，”Stachowiak說(shuō)道。

該項(xiàng)研究基于Stachowiak和其同事之前的發(fā)現(xiàn)，雖然不同病人的精神分裂癥涉及數(shù)以百計(jì)個(gè)基因突變，但它們集中在一條名為“整合核FGFR1信號(hào)通路(INFS)”的基因組錯(cuò)誤通路上。今年早些時(shí)候UB的研究者們報(bào)道過(guò)這一通路。但該通路什么時(shí)候、如何出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常，并且如何影響腦部發(fā)育并不為人們所知曉。

成長(zhǎng)中的“迷你腦”

Stachowiak和同事，也是他的配偶、病理及解剖學(xué)助理教授EwaStachowiak采用迷你腦技術(shù)，一種體外培養(yǎng)的微型腦結(jié)構(gòu)，稱作大腦類器官（cerebralorganoids）。“我們希望，從某種意義上能夠闡明在子宮內(nèi)大腦形成的重要階段。”Stachowiak講道。

在早前發(fā)表的文章中，UB的研究人員與來(lái)自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學(xué)院（IcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）的KristenJ.Brennand描述道，他們?cè)O(shè)計(jì)了對(duì)照組（三位普通人）和實(shí)驗(yàn)組（四位精神分裂患者），使用從中取得的皮膚細(xì)胞，將迷你腦結(jié)構(gòu)重編入誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）。Stachowiak解釋說(shuō)，在發(fā)育的胚胎中，表皮細(xì)胞能發(fā)育成皮膚或大腦等組織或器官。

“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中利用干細(xì)胞模仿這一進(jìn)程，尤其致力于培養(yǎng)大腦類器官，模仿大腦發(fā)育的初期階段，”他說(shuō)道。UB的學(xué)者們更改了最近一份關(guān)于體外培養(yǎng)早期腦部結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)方案。

多個(gè)星期以來(lái)，研究者用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、葡萄糖、酸及生長(zhǎng)因子來(lái)培育干細(xì)胞，以促進(jìn)所謂的胚狀體的發(fā)育和形成，胚狀體屬于組織開始分化時(shí)第一個(gè)可識(shí)別的階段。通過(guò)添加培養(yǎng)基，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及生長(zhǎng)因子，它們最終成長(zhǎng)為形成大腦的組織——“神經(jīng)外胚層”。

隨后，這些神經(jīng)外層細(xì)胞被移出來(lái)，置于一個(gè)含不同培養(yǎng)基及化學(xué)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)的環(huán)境中，并一直處于頻繁活動(dòng)的狀態(tài)，最終發(fā)展成為類腦器官，或稱迷你腦。這些迷你腦包含腦室，腦皮質(zhì)以及一個(gè)類似腦干的區(qū)域。

定位腦皮質(zhì)的功能紊亂

“這一階段，我們?cè)诰穹至寻Y病人‘迷你腦’的皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的畸形，”Stachowiak說(shuō)道。的確如此，他補(bǔ)充說(shuō)，因?yàn)樽罱性絹?lái)越多的證據(jù)將精神分裂癥與皮質(zhì)中的功能異常聯(lián)系在一起，而作為大腦中最大的一部分，皮質(zhì)負(fù)責(zé)一些關(guān)鍵功能，包括記憶，注意力，認(rèn)知，語(yǔ)言以及意識(shí)。

他們發(fā)現(xiàn)某些種類的神經(jīng)祖細(xì)胞（將來(lái)回發(fā)育成神經(jīng)元）在病人“迷你腦”皮質(zhì)中呈現(xiàn)不正常的分布。對(duì)比皮質(zhì)外的區(qū)域有著大量成熟的神經(jīng)元，在皮質(zhì)內(nèi)則十分罕見，Stachowiak解釋道。

“我們的研究顯示，疾病很可能開始于胚胎形成的頭三個(gè)月，并涉及細(xì)胞的加速分裂、過(guò)度遷移以及神經(jīng)外胚層細(xì)胞過(guò)早分化為神經(jīng)元，”他說(shuō)道。“負(fù)責(zé)連接皮質(zhì)不同區(qū)域的神經(jīng)元，即所謂的中間神經(jīng)元，在精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)中被錯(cuò)誤引導(dǎo)，導(dǎo)致皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)錯(cuò)誤連接，如同一臺(tái)接錯(cuò)線的電腦。

“現(xiàn)在，我們可以說(shuō)精神分裂癥是一種大腦結(jié)構(gòu)缺陷失調(diào)癥，發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，相當(dāng)于母親懷孕的最初三個(gè)月，且涉及皮質(zhì)中特定的神經(jīng)元回路畸形。”他稱道。這個(gè)實(shí)驗(yàn)展示了INFS通路上的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)導(dǎo)致大腦細(xì)胞無(wú)法建立某些基因網(wǎng)絡(luò)連接，并最終發(fā)展成疾病。

“下一步將研究如何通過(guò)相關(guān)藥物甚至飲食增補(bǔ)劑影響INFS通路及相關(guān)通路，從而定位異常基因以預(yù)防調(diào)節(jié)紊亂的發(fā)生，”他答道，并指出這類的補(bǔ)充治療已經(jīng)能有效應(yīng)用于某些疾病，例如脊柱裂（spinabifida）。

腦機(jī)接口

Stachowiak指出，他們建立的大腦類器官模型已證實(shí)能用于其他疾病。國(guó)家自然科學(xué)基金（NationalScienceFoundation）資助Stachowiak和工程及應(yīng)用科學(xué)學(xué)院電子工程系的副教授JosefM.Jornet，幫助他們利用這些模型來(lái)探索腦機(jī)接口，一種最終能有效指導(dǎo)創(chuàng)傷或中風(fēng)后大腦組織再生的治療方案。

“我們?cè)噲D把‘迷你腦’研究與智能納米光子設(shè)備結(jié)合起來(lái)，以發(fā)展新一代的腦機(jī)接口，”Stachowiak解釋道。“有了這項(xiàng)技術(shù)，我們也許最終能夠控制并修正發(fā)育的大腦中復(fù)雜組織的細(xì)胞生長(zhǎng)。發(fā)展該類技術(shù)的重要一步在于大腦類器官或迷你腦測(cè)試，觀察它們是否真的能實(shí)時(shí)地引導(dǎo)和糾正腦部發(fā)育。”

和Michal及EwaStachowiak一樣，該文章的其他聯(lián)合作者包括C.A.Benson、S.T.Narla、L.E.BayonaChuye、S.Elahi,D.Freedman和P.Sarder均來(lái)自UB的病理及解剖學(xué)系。S.Dhiman和K.Harikrishnan則來(lái)自UB的生物醫(yī)學(xué)工程系。A.Dimitri來(lái)自弗里多尼亞州立學(xué)院（FredoniaStateColl），而KristenBrennand來(lái)自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學(xué)院（theIcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）。

該項(xiàng)研究由紐約州衛(wèi)生部門（NewYorkStateDepartmentofHealth），國(guó)家科學(xué)基金會(huì)（NationalScienceFoundation），帕特里克·李基金會(huì)（PatrickP.LeeFoundation），美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth）以及紐約干細(xì)胞基金會(huì)（NewYorkStemCellFoundation）資助。