這是第一次！科學(xué)家揭示出了阿爾茨海默病的一種關(guān)鍵標(biāo)志物——tau蛋白沉積物化學(xué)結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像。tau蛋白與阿爾茨海默病和多種其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。該研究已發(fā)表在近日的《Nature》上（點(diǎn)擊左下角閱讀原文）。

這項(xiàng)研究成果使科學(xué)家們首次觀察到這些有害沉積物在分子水平上的行為方式，并有助于開(kāi)發(fā)出多種防止沉積物形成的新療法，并以此來(lái)應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病和其他的癡呆疾病。

美國(guó)印第安納大學(xué)的BernardinoGhetti說(shuō)：“這是非常重要的一步。Tau對(duì)于阿爾茨海默病和其他癡呆疾病的進(jìn)程非常重要。在這項(xiàng)成果的幫助下，設(shè)計(jì)新型治療試劑的可能性大大提高了。”

在這項(xiàng)新研究中，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)劍橋分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（MRCLaboratoryofMolecularBiology，LMB）的研究人員從阿爾茨海默病患者的大腦中提取出纏結(jié)的tau蛋白纖維，并使用低溫電子顯微技術(shù)(cryo-EM)對(duì)其進(jìn)行成像。

tau蛋白纖維

阿爾茨海默病與兩種異常蛋白質(zhì)沉積物的形成有關(guān)，tau蛋白纖維形成于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部，淀粉樣β蛋白形成于細(xì)胞外部。

在健康的大腦中，tau蛋白起到穩(wěn)定器的作用，但是當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)出現(xiàn)缺陷后，tau蛋白會(huì)形成錯(cuò)亂的蛋白纖維，從而妨礙大腦細(xì)胞之間的通信，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知能力的衰退。

數(shù)十年來(lái)研究人員一直在研究tau蛋白在阿爾茨海默病中的作用，但是直到現(xiàn)在，人們從未如此近距離地觀察過(guò)tau蛋白纖維。低溫電子顯微成像技術(shù)提供了分子水平級(jí)別的細(xì)節(jié)，這或許意味著我們有了開(kāi)發(fā)出靶向tau蛋白的新藥物機(jī)會(huì)。

英國(guó)阿爾茨海默病研究協(xié)會(huì)的RosaSancho說(shuō)：“清理大腦中蛋白質(zhì)團(tuán)塊的藥物是科學(xué)家們的重要目標(biāo)，但是為了直接作為于這些蛋白，藥物分子需要抓住并綁定到蛋白質(zhì)表面。所以，弄清楚這種復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的精確形狀對(duì)于此類藥物的開(kāi)發(fā)非常重要。”

雖然關(guān)注異常tau蛋白和淀粉樣β蛋白的作用方式的研究很多，但是現(xiàn)在尚不明確實(shí)驗(yàn)室中組裝的人造樣本與實(shí)驗(yàn)室中形成的結(jié)構(gòu)存在多少差異。

幸虧有了從阿爾茨海默病患者腦部獲取的tau蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，研究人員現(xiàn)在能夠從原子水平研究異常蛋白質(zhì)纖維的行為方式。研究團(tuán)隊(duì)說(shuō)，對(duì)這些纏結(jié)的研究不僅僅使阿爾茨海默病的研究獲益。

LMB的神經(jīng)科學(xué)家MichelGoedert說(shuō)：“對(duì)于tau的研究來(lái)說(shuō)，這是重要的一步，但其意義遠(yuǎn)不止于此。在對(duì)所有疾病的研究中，這是科學(xué)家們首次獲得人類大腦樣本的高解析度結(jié)構(gòu)。接下來(lái)的任務(wù)是利用這些信息研究神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制。”

在科學(xué)家們進(jìn)行進(jìn)一步的研究之前，我們還不能斷定這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)到底意味著什么，但是明確的是，這項(xiàng)成果是研究如何應(yīng)對(duì)有害蛋白質(zhì)團(tuán)塊的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，Ghetti認(rèn)為這是最近四分之一個(gè)世紀(jì)中關(guān)于阿爾茨海默病研究的最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。

也就是說(shuō)，可能還需要數(shù)年甚至數(shù)十年才可能會(huì)有新的治療方法，但至少我們已經(jīng)又向前邁進(jìn)了一大步，而在此之前這是不可能的。

研究人員之一SjorsScheres說(shuō)：“就像在黑夜中打槍一樣，你仍然可能打中某些東西，但是如果你知道異常蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的話，那么會(huì)打得更精準(zhǔn)。我們很興奮，這項(xiàng)研究為這個(gè)研究領(lǐng)域開(kāi)辟了新的紀(jì)元。”