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于恩彥教授:老年癡呆藥物干預(yù)方案的思考

2018-03-15 來(lái)源:神經(jīng)醫(yī)學(xué)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:在治療過(guò)程中我們?nèi)悦媾R很多問(wèn)題,不管是治療方法還是可用的藥物。本期為大家?guī)?lái)老年癡呆藥物干預(yù)方案的思考。

阿爾茨海默?。ˋD),又叫老年性癡呆,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,起病隱襲,病程呈慢性進(jìn)行性,是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類型。該病主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀,嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。

 
在治療過(guò)程中我們?nèi)悦媾R很多問(wèn)題,不管是治療方法還是可用的藥物。本期為大家?guī)?lái)老年癡呆藥物干預(yù)方案的思考。
 
隨著社會(huì)老齡化的到來(lái),老年人數(shù)量越來(lái)越多,患阿爾茲海默病的老人也越來(lái)越多。以2016年美國(guó)阿爾茨海默?。ˋD)現(xiàn)狀為例,據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)約有5000多萬(wàn)AD患者,而且每三個(gè)人就有一個(gè),每66秒就有一個(gè)癡呆患者產(chǎn)生。多年來(lái),隨著AD臨床與病理研究的深入及其診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,有關(guān)治療的研究越來(lái)越多。
 
2017年AAIC英國(guó)大會(huì)上報(bào)過(guò)了癡呆癥科學(xué)領(lǐng)域的最新突破。1)宣布推出大型美國(guó)試驗(yàn),探索生活方式干預(yù)在緩解認(rèn)知衰退方面的作用;2)全球超過(guò)三分之一的癡呆癥病例可通過(guò)生活方式干預(yù)得到預(yù)防;3)語(yǔ)言和感知能力及緊急住院治療可預(yù)測(cè)未來(lái)的認(rèn)知功能;4)與AD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物增多相關(guān)的一般睡眠問(wèn)題;5)健康的飲食習(xí)慣可保護(hù)認(rèn)知功能和降低癡呆風(fēng)險(xiǎn);6)淀粉樣蛋白PET對(duì)患者管理的影響,來(lái)自癡呆癥成像-淀粉樣蛋白掃描證據(jù)(IDEAS)研究的早期結(jié)果;7)癡呆風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率的種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異;8)美國(guó)很多州缺少神經(jīng)學(xué)家--神經(jīng)學(xué)不毛之地;9)美國(guó)國(guó)家老年研究所提供AD健康差異研究補(bǔ)助金;10)通過(guò)驗(yàn)血檢測(cè)淀粉樣蛋白,早期研究前景光明。缺乏突破性報(bào)告。

藥物治療仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)
 
雖然相關(guān)治療的研究越來(lái)越多,但自2003年以來(lái),幾乎沒(méi)有治療AD的新藥問(wèn)世。2002年至2012年,新藥研發(fā)的成功率僅為0.4%,而且在211種可能緩解疾病的新研藥物無(wú)一成功。所以,到現(xiàn)在為止AD的藥物治療仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)。
 
目前,現(xiàn)有的AD癥狀治療藥物分兩大類。一類是膽堿酯酶抑制劑,包括多耐哌齊,加蘭他敏和卡巴拉汀。膽堿酯酶抑制劑是通過(guò)抑制乙酰(丁酰)膽堿酯酶活性,增加乙酰膽堿的釋放,或部分補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)元缺失,增加膽堿能神經(jīng)質(zhì)傳遞。另外一大類是NMDA受體拮抗劑,以美金剛為代表。NMDA受體拮抗劑是通過(guò)阻斷NMDA受體,由突觸間隙谷氨酸水平病理性增高導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用,進(jìn)而維持學(xué)習(xí)和記憶形成需要的生理活性。

AD治療較為科學(xué)方案是什么?
 
從理論上來(lái)說(shuō),臨床合理用藥是為了充分發(fā)揮藥物療效的同時(shí),盡量避免或減少藥物的不良反應(yīng),醫(yī)生在開(kāi)具處方和藥劑調(diào)劑時(shí)要做到合理用藥,需遵循安全性,有效性,經(jīng)濟(jì)性和適用性的原則。據(jù)調(diào)查顯示,患者即使去醫(yī)院就診,近半數(shù)的老年期癡呆患者不在神經(jīng)和精神科就診,而且醫(yī)生的神經(jīng)心理檢查的應(yīng)用率低,診斷符合率低,服藥治療的患者僅為21.3%,服膽堿酯酶抑制劑治療的比例僅為2%。另外,在臨床也有一些現(xiàn)象,大量無(wú)效藥物的使用普遍存在,同時(shí),藥物的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)壓力等導(dǎo)致依從性差。目前,在藥物治療中,聯(lián)合用藥獲益更大。

聯(lián)合治療的基本原理
 
AD的發(fā)病機(jī)制主要與膽堿能功能障礙密切相關(guān)。眾所周知,膽堿能系統(tǒng)可維持人的正常注意力和記憶,但濃度一旦下降,會(huì)影響記憶力,語(yǔ)言,行為及個(gè)人生活能力等。近年來(lái)研究,谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用,其中NMDA受體對(duì)記憶和學(xué)習(xí)功能有較大影響,通過(guò)誘發(fā)NMDA受體過(guò)度興奮而導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性。因此,阻斷該受體的過(guò)度興奮也是臨床治療AD的重要方向。

乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛具有潛在的協(xié)同作用
 
國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦聯(lián)合用藥獲益更大,2014年EFNS及APA指南指出,聯(lián)合乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用ChEI科讓患者更有效獲益,兩者聯(lián)合又相互增效的作用。尤其是對(duì)出現(xiàn)明顯行為癥狀的重度AD患者,更是強(qiáng)烈推薦。近年來(lái),隨著指南對(duì)聯(lián)合用藥的準(zhǔn)入,不少研究者開(kāi)始關(guān)注聯(lián)合用藥的研究并且也取得了相關(guān)的研究進(jìn)展。多項(xiàng)研究顯示,聯(lián)合用藥在治療AD中能發(fā)揮一定協(xié)同作用,并且可使治療效果疊加,而且聯(lián)合用藥與單一用藥相比更能刺激乙酰膽堿的釋放,因此,聯(lián)合使用已經(jīng)成為一個(gè)發(fā)展的趨勢(shì),被更多的臨床醫(yī)生所認(rèn)同。

聯(lián)合用藥顯著改善AD患者認(rèn)知能力
 
另外,一項(xiàng)meta分析,共納入510例AD患者,MMSE評(píng)分<20,已服用ChEI,分為聯(lián)合美金剛(20mg/日)組和安慰劑組,分析治療有效性和臨床惡化情況。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),24周后,與安慰劑組相比,多奈哌齊聯(lián)合美金剛顯著改善AD患者認(rèn)知能力。另外,多項(xiàng)meta分析顯示,ChEI聯(lián)合美金剛改善AD患者BPSD顯著優(yōu)于ChEIs單藥。

聯(lián)合用藥顯著改善AD患者功能
 
在一項(xiàng)納入382例AD患者中,將患者分為非藥物治療組144例,ChEI單藥治療組122例和ChEIs聯(lián)合美金剛116例,使用BDS-IMC量表和ADL量表評(píng)估認(rèn)知和功能的變化,中位隨訪時(shí)間30個(gè)月,藥物累積使用中位時(shí)間為22.5月,研究結(jié)果顯示,相比于未用藥組和ChEI單藥治療組,ChEIs聯(lián)合美金剛顯著改善AD患者功能。

ChEIs聯(lián)合美金剛對(duì)于延緩疾病的進(jìn)展有極大優(yōu)勢(shì)
 
在一項(xiàng)匯總了6項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中,共納入2311例中重度AD患者,MMSE評(píng)分為2-23,但其中只有兩項(xiàng)研究有聯(lián)合治療方案,分別為ChEI單藥治療(多奈哌齊,加蘭他敏或卡巴拉汀)和ChEIs聯(lián)合美金剛治療組,評(píng)估24/28周兩組患者的臨床惡化情況。結(jié)果顯示,ChEIs聯(lián)合美金剛治療組顯著臨床惡化患者為9.8%,安慰劑和ChEIs組臨床惡化患者為18.3%,ChEIs聯(lián)合美金剛顯著優(yōu)于ChEIs單藥。另外,在患者耐受性的研究中,一項(xiàng)納入7項(xiàng)RCT研究進(jìn)行meta分析,共2183例AD患者,研究時(shí)間均值為27周,評(píng)估ChEIs聯(lián)合美金剛治療療效和安全性,研究結(jié)果顯示,ChEIs聯(lián)合美金剛治療AD患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加。
 
除了以上乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)聯(lián)合美金剛,還可以聯(lián)合其他藥物,但在選擇聯(lián)合用藥是,必須注遵守的原則是不同的作用機(jī)制。另外,在用藥時(shí)需要注意不良反應(yīng),APA指南提醒一醫(yī)生在應(yīng)用乙酰膽堿抑制劑(ChEIs)時(shí),由于乙酰膽堿外周M受體有降低血壓,減慢心率,增加腺體分泌等作用,患有嚴(yán)重急性胃炎,胃潰瘍,嚴(yán)重哮喘的患者,應(yīng)該慎用。在使用乙酰膽堿時(shí)可能會(huì)發(fā)生輕微等不良反應(yīng)。
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