福島核泄漏發(fā)生后1～3年,當(dāng)?shù)?98577名18歲以下人口接受甲狀腺癌篩查。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)甲狀腺癌110例(直徑>5mm),并有87例接受甲狀腺手術(shù)治療,甲狀腺癌患病率為36.8/10萬(wàn)。其中16～18歲甲狀腺癌的患病率高達(dá)120/10萬(wàn),而同年齡組在日本甲狀腺癌登記庫(kù)的發(fā)病率是0.8/10萬(wàn)。2016年第五屆輻射與健康國(guó)際專(zhuān)家研討會(huì)在日本福島召開(kāi)。會(huì)議認(rèn)為福島的高甲狀腺癌檢出率與核輻射無(wú)關(guān),而是規(guī)范篩查的結(jié)果。福島的篩查結(jié)果再次證明隱匿型甲狀腺癌在兒童的高存在率。
劍橋大學(xué)Williams據(jù)此提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的三階段學(xué)說(shuō),即初始突變期、限制性生長(zhǎng)期和無(wú)限制生長(zhǎng)期。大多數(shù)成人的甲狀腺癌可能是發(fā)生在兒童期。成人的甲狀腺微小癌是兒童期甲狀腺癌停止在限制性生長(zhǎng)期的結(jié)果。這個(gè)學(xué)說(shuō)有待于兒童甲狀腺癌長(zhǎng)期隨訪的證實(shí)。
最近,美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)撰文,近10年來(lái)美國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率以每年4.5%的速度增長(zhǎng),2013年美國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到15.3/10萬(wàn),是增長(zhǎng)最快的實(shí)體腫瘤。但是大多數(shù)的甲狀腺癌預(yù)后良好,5年存活率達(dá)到98.1%。美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組明確提出:反對(duì)在無(wú)癥狀的人群實(shí)施甲狀腺癌篩查[1],因?yàn)楹Y查可以導(dǎo)致甲狀腺癌的過(guò)度診斷。許多非甲狀腺疾病死亡的尸檢報(bào)告也證實(shí)了隱匿性甲狀腺癌的檢出率高達(dá)11%[2]。這個(gè)巨大的甲狀腺癌「蓄水池」成為「過(guò)度診斷」的源頭。福島的兒童甲狀腺癌篩查為我們提供了兒童人群存在甲狀腺癌「蓄水池」的有力證據(jù)。
福島兒童甲狀腺癌篩查
2011年3月11日13時(shí)46分,日本福島發(fā)生里氏9.0級(jí)地震,地震引發(fā)了約10m高的海嘯。地震毀壞了福島第一核電站,造成大規(guī)模的核泄露。為了保障核污染地區(qū)兒童的甲狀腺健康,2011年9月至2014年3月日本政府啟動(dòng)了「福島兒童甲狀腺癌篩查」第一期項(xiàng)目,目的是獲得該地區(qū)甲狀腺癌的基線資料,以利隨訪甲狀腺癌的增長(zhǎng)趨勢(shì)。應(yīng)用甲狀腺B超篩查<18歲人口298577人,獲得>5mm甲狀腺結(jié)節(jié)者2251例(0.7%)。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)甲狀腺癌110例(36.8/10萬(wàn)),87例已經(jīng)接受甲狀腺手術(shù)治療。病理證實(shí)甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)83例,未分化甲狀腺癌(anaplasticthyroidcancer,ATC)3例,良性結(jié)節(jié)1例。<5mm的甲狀腺結(jié)節(jié)未做進(jìn)一步檢查[3]。
篩查結(jié)果分析
1.福島兒童甲狀腺癌篩查。手術(shù)病理證實(shí)福島6～18歲兒童甲狀腺癌(>5mm)患病率是28.8/10萬(wàn)。福島的篩查沒(méi)有對(duì)<5mm的甲狀腺結(jié)節(jié)做進(jìn)一步的檢查。如果做進(jìn)一步檢查,患病率會(huì)更高。日本國(guó)家癌癥登記中心同年齡組甲狀腺癌發(fā)病率僅為0.8/10萬(wàn)[4]。其中福島16～18歲青少年的患病率最高,達(dá)到120/10萬(wàn)。兒童的隱匿型甲狀腺癌尸檢報(bào)告甚少。Bondeson等[5]和Franssila等[6]總結(jié)>15歲兒童尸檢的隱匿型甲狀腺癌的檢出率是33.6%,說(shuō)明兒童與成人一樣存在龐大的隱匿性甲狀腺癌的「蓄水池」。這樣就不難解釋福島篩查發(fā)現(xiàn)兒童甲狀腺癌的高患病率。綜上所述,福島篩查在核泄漏事故的特殊背景下,在國(guó)際上首次大規(guī)模篩查兒童甲狀腺癌,為兒童人群存在巨大的甲狀腺癌蓄水池提供了有力證據(jù)。
2.兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率。為了證實(shí)福島調(diào)查技術(shù)的準(zhǔn)確性,2013年,Hayashida等[7]對(duì)日本與本次核泄露無(wú)關(guān)的青森、山梨和長(zhǎng)崎3個(gè)行政區(qū)4365名3～18歲兒童做甲狀腺B超篩查。甲狀腺結(jié)節(jié)患病率是1.65%。其中>5mm的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率是1.01%,這個(gè)結(jié)果與福島地區(qū)<18歲兒童甲狀腺結(jié)節(jié)B超檢出率(>5mm)0.7%接近,也與美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(AmericanThyroidAssociation,ATA)2015年頒布的《兒童甲狀腺癌和甲狀腺結(jié)節(jié)處理指南》報(bào)告B超兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率1.0%～1.5%接近[8]兩個(gè)報(bào)告佐證福島甲狀腺B超篩查技術(shù)是可以信賴(lài)的。
3.兒童甲狀腺癌發(fā)病年齡。切爾諾貝利的甲狀腺癌流行病學(xué)研究證實(shí):與核輻射相關(guān)的兒童甲狀腺癌發(fā)病高峰在<5歲的兒童。特別是嬰兒,97.6%的甲狀腺癌發(fā)生在<10歲,然后隨年齡增長(zhǎng)逐步下降。一項(xiàng)研究顯示:輻射發(fā)生后0～5歲兒童發(fā)生甲狀腺癌的幾率是10～15歲兒童的5倍。暴露輻射的年齡越小,甲狀腺癌發(fā)生的幾率越高。每增加10歲,甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降70%[9]。但是,福島兒童的甲狀腺癌高峰發(fā)生在15～18歲。最年輕的病例是6歲,青少年的發(fā)病率是嬰幼兒的10倍[10]。這個(gè)證據(jù)也說(shuō)明福島兒童甲狀腺癌的高患病率不是核輻射造成的。
4.核輻射劑量。核泄漏初期,99.96%的0～9歲兒童測(cè)得的輻射劑量<5mSv。這個(gè)劑量?jī)H為切爾諾貝利核事故的1/7。一般認(rèn)為,>50mSv的輻射劑量可以引起甲狀腺癌。最近,Ohira等[11]比較了福島核污染地區(qū)暴露于高、中、低3個(gè)輻射區(qū)域的甲狀腺癌發(fā)病率,分別為47.7/10萬(wàn)、35.3/10萬(wàn)和39.1/10萬(wàn),沒(méi)有顯著差異。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明福島篩查獲得的兒童甲狀腺癌的患病率與輻射的劑量沒(méi)有關(guān)系。
5.核輻射暴露的時(shí)間。福島的第一期篩查在2011年9月至2014年3月完成,距離核泄露發(fā)生時(shí)間在3年之內(nèi)[3]。而切爾諾貝利核事故發(fā)生后4～5年才出現(xiàn)甲狀腺癌患病率上升。這個(gè)證據(jù)也支持福島兒童甲狀腺癌高患病率與輻射的因素?zé)o關(guān)。
6.甲狀腺癌的分子
遺傳標(biāo)志。兒童甲狀腺癌以基因重組(RET/PTC)為主。切爾諾貝利PTC的RET/PTC重組超過(guò)50%,而B(niǎo)RAF突變的發(fā)生率僅有0%～17%。但是福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳標(biāo)志與切爾諾貝利的恰恰相反,RET/PTC的基因重組發(fā)生率僅有10.3%,而B(niǎo)RAF突變卻高達(dá)63.2%[12]。福島兒童甲狀腺癌的分子遺傳特點(diǎn)進(jìn)一步說(shuō)明福島兒童甲狀腺癌與核輻射缺乏聯(lián)系。
甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展三階段學(xué)說(shuō)
韓國(guó)學(xué)者Lee等[2]最近總結(jié)15項(xiàng)報(bào)告,尸檢的隱匿型甲狀腺癌檢出率為1.0%～35.6%。8619例甲狀腺尸檢結(jié)果,發(fā)現(xiàn)989例(11.5%)隱匿型甲狀腺癌。腫瘤直徑1～3mm,30.5%為多灶性,10%已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隱匿型甲狀腺癌大多數(shù)呈硬化型,說(shuō)明它們存在的時(shí)期很長(zhǎng)。我們不禁發(fā)問(wèn):何時(shí)開(kāi)始這樣大量的甲狀腺癌相安無(wú)事地伴隨著我們生存呢?福島兒童甲狀腺癌篩查結(jié)果告訴我們:大多數(shù)成人的PTC可能起源于兒童或青少年時(shí)期。試想,如果沒(méi)有此次因核事故啟動(dòng)的甲狀腺癌篩查,以日本兒童甲狀腺癌登記0.8/10萬(wàn)發(fā)病率,這些無(wú)癥狀的甲狀腺癌是根本不可能被發(fā)現(xiàn)的。如果不被發(fā)現(xiàn),這些甲狀腺癌有兩個(gè)發(fā)展可能:一個(gè)是在抑癌因素(包括遺傳和環(huán)境因素)占優(yōu)勢(shì)的條件下,大多數(shù)的腫瘤生長(zhǎng)緩慢,無(wú)癌癥的臨床表型。成年期后發(fā)展為隱匿型甲狀腺癌或者甲狀腺微小癌,伴隨宿主的終生;另一個(gè)發(fā)展可能是少數(shù)腫瘤在
致癌因素(多次基因突變和致癌物作用)占優(yōu)勢(shì)的條件下,腫瘤可能逃脫了生長(zhǎng)限制束縛,喪失了分化的功能,發(fā)展為臨床甲狀腺癌,出現(xiàn)癌癥表型。如果腫瘤完全逃脫生長(zhǎng)限制,則發(fā)展至ATC。據(jù)此劍橋大學(xué)Willimas教授提出了甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的「三階段」學(xué)說(shuō),即初期的突變、限制性生長(zhǎng)和無(wú)限制性生長(zhǎng)三個(gè)階段[10]。
Williams教授[10]認(rèn)為甲狀腺癌源自分化的濾泡上皮細(xì)胞。所以甲狀腺癌的發(fā)展與濾泡上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)模式有關(guān)。不像永生的
干細(xì)胞,甲狀腺癌的生長(zhǎng)能力有限。第一階段是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞初始的突變,尚無(wú)惡性腫瘤的表型。第二階段進(jìn)展為低度惡性腫瘤。這取決于兒童和青少年甲狀腺生長(zhǎng)過(guò)程中繼續(xù)的突變。同時(shí)其進(jìn)展也受到濾泡上皮細(xì)胞固有生長(zhǎng)特性的限制。第三階段惡性腫瘤逃脫了這種生長(zhǎng)限制,表現(xiàn)為生長(zhǎng)速度加快,也獲得了更多的突變機(jī)會(huì),發(fā)展為臨床甲狀腺癌。如果第三階段不發(fā)生,腫瘤將長(zhǎng)期停留在第二階段,這就是十分常見(jiàn)的甲狀腺微小癌。微小癌的生物學(xué)基礎(chǔ)是缺乏最終的突變,而這種突變是腫瘤突破生長(zhǎng)限制束縛的結(jié)果[10]。
甲狀腺癌三階段發(fā)生發(fā)展說(shuō)是和甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)特性分不開(kāi)的。兒童時(shí)期甲狀腺生長(zhǎng)顯著快于成年期。因?yàn)橥蛔兌际前l(fā)生在細(xì)胞有絲分裂的過(guò)程中。所以甲狀腺生長(zhǎng)最快的時(shí)期也是發(fā)生突變機(jī)會(huì)最大的時(shí)期。進(jìn)入成人期以后,由于甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)更加緩慢,突變的機(jī)會(huì)減少,腫瘤的增長(zhǎng)速度也減慢。這個(gè)規(guī)律解釋了兒童期暴露輻射容易發(fā)生甲狀腺癌的原因。起自兒童期的甲狀腺乳頭狀微小癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC),進(jìn)入成年后受到成年甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)率的限制。所以PTMC具有漫長(zhǎng)的潛伏期,很慢的凈生長(zhǎng)率,所以僅有很低的概率發(fā)展為臨床甲狀腺癌(大約1/1000)。受到生長(zhǎng)抑制的甲狀腺癌可能就是成年期看到的微小癌或隱匿癌。所以,甲狀腺微小癌是機(jī)體自身的抑癌因素戰(zhàn)勝致癌因素的結(jié)果。當(dāng)然,三階段的學(xué)說(shuō)目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。兒童甲狀腺癌長(zhǎng)期隨訪也受到倫理的限制。
甲狀腺微小癌惰性生長(zhǎng)的臨床證據(jù)
日本庫(kù)馬醫(yī)院從1993年開(kāi)始對(duì)甲狀腺微小癌保守觀察,不做手術(shù)治療。2014年該院Ito等[13]總結(jié)了1235例甲狀腺微小癌,平均隨防75個(gè)月,無(wú)死亡病例,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。10年8.0%發(fā)生腫瘤生長(zhǎng)(腫瘤生>3mm);3.8%出現(xiàn)新的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ito等還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腫瘤增長(zhǎng)和新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者再做手術(shù),不影響他們的預(yù)后。日本甲狀腺微小癌患者接受保守治療的比例在顯著增加。根據(jù)庫(kù)馬醫(yī)院統(tǒng)計(jì),從1993年的28%增長(zhǎng)至2013年的54.8%;另有日本學(xué)者Sugitani等[14]保守觀察(未手術(shù))230例甲狀腺微小癌,平均隨訪5年。90%腫瘤大小無(wú)變化,3%縮小,7%腫瘤增大(腫瘤生長(zhǎng)>3mm),1%發(fā)生新發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無(wú)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。2015年9月的ATA年會(huì)上,美國(guó)學(xué)者TuttleRM和BritoJP報(bào)告在紐約斯隆凱瑟琳紀(jì)念醫(yī)院接受保守治療的296例低危PTC患者隨訪20個(gè)月的結(jié)果。96%的患者病情無(wú)進(jìn)展;2.6%腫瘤增大>3mm,無(wú)新發(fā)臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;接受手術(shù)者,術(shù)中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。美國(guó)學(xué)者獲得了與日本學(xué)者相似的結(jié)論[15]。這些證據(jù)都說(shuō)明PTMC的惰性生物學(xué)特征。
最新版ATA指南接受了甲狀腺癌過(guò)度診斷的新理論。新指南推薦:
(1)僅對(duì)>10mm的甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估其良惡性;<10mm甲狀腺結(jié)節(jié)僅在下述情況下,需要評(píng)估良惡性:惡性B超影像,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,童年時(shí)期頭頸部放射線暴露,一級(jí)親屬甲狀腺癌家族史。
(2)極低危的甲狀腺微小癌可以觀察,不做手術(shù)治療。
(3)既不推薦也不反對(duì)應(yīng)用B超篩查甲狀腺癌[16]。而最近美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組明確提出反對(duì)在無(wú)癥狀人群篩查甲狀腺癌[1]。
啟示和思考
福島兒童甲狀腺癌篩查結(jié)果為PTC發(fā)生發(fā)展的「三階段」學(xué)說(shuō)提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。當(dāng)然,這個(gè)理論尚缺乏大樣本前瞻研究的支持?！溉A段」的理論為克服甲狀腺癌過(guò)度診斷和過(guò)度治療提供了重要的理論基礎(chǔ)和研究思路。如何預(yù)防兒童和青少年時(shí)期的甲狀腺細(xì)胞突變?如何避免成年期的甲狀腺癌細(xì)胞再度突變?如何確認(rèn)甲狀腺癌的抑癌因素和致癌因素?如何通過(guò)分子標(biāo)志識(shí)別那些抑癌因素占優(yōu)勢(shì)的甲狀腺癌,避免接受過(guò)度治療?如何對(duì)那些致癌因素占優(yōu)勢(shì),有可能發(fā)展為臨床甲狀腺癌做到早期發(fā)現(xiàn)和早期治療?我們都應(yīng)當(dāng)有所作為,也必須有所作為。
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