甲狀腺功能亢進(jìn)與月經(jīng)紊亂的淵源

　　人類很早就對(duì)甲狀腺與性腺的關(guān)系有了很粗淺的表觀認(rèn)識(shí)——甲狀腺在月經(jīng)期、青春期、妊娠期以及絕經(jīng)期腫大。至今我們對(duì)這種關(guān)系的認(rèn)識(shí)仍沒有充分的證據(jù)。— D.Marine

　　各種形式的甲狀腺疾病在女性中的發(fā)生率普遍比男性高 4~5 倍。甲狀腺異常多見于婦女的青春期前女性的原因還不清楚。其好發(fā)于女性，對(duì)生殖生理方面也有一定影響。甲狀腺功能亢進(jìn)與低下都對(duì)雌激素代謝有明顯的影響。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥與卵巢激素

　　甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女在月經(jīng)周期的各個(gè)時(shí)段，血漿雌激素水平高出正常婦女 2~3 倍。雖然甲狀腺功能亢進(jìn)癥使性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）增加，但是目前尚未確定血漿雌激素的增加是單純由于 SHBG 升高還是有游離雌激素的增加。

　　除了雌激素水平變化，女性甲狀腺功能亢進(jìn)患者血循環(huán)中雄激素的代謝也發(fā)生變化。血漿睪酮與雄烯二酮的平均水平升高，兩者的生成率及兩者分別轉(zhuǎn)化為雌二醇與雌酮的速度也增高。

　　研究發(fā)現(xiàn)，大部分甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女其血清 LH 、FSH 升高，但其機(jī)制目前尚不清楚。有研究報(bào)告稱，高甲狀腺素血癥時(shí)促進(jìn)腺激素對(duì)促性腺激素-釋放激素的反應(yīng)增強(qiáng)，但在另一些研究中，此種異常卻未得到證實(shí)。

　　值得注意的是，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)生化及激素水平的異常，營(yíng)養(yǎng)障礙以及情緒的劇烈改變都對(duì)月經(jīng)功能產(chǎn)生一定的影響。有關(guān)這方面臨床表現(xiàn)的最早報(bào)告是閉經(jīng)，由 Von – Basedow 在 1840 年首先報(bào)道。

　　在最近的研究中，研究人員觀察了 214 位甲狀腺毒癥，月經(jīng)紊亂僅 46 名（21.5%），其中 24 名月經(jīng)量減少，15 名月經(jīng)頻發(fā)，5 名稀發(fā)，2 名月經(jīng)量增加，無閉經(jīng)者。而其對(duì)照組中，月經(jīng)紊亂者 18 名（8.4%），12 名月經(jīng)稀發(fā)。

　　盡管這一研究表明甲狀腺毒癥病人月經(jīng)紊亂的發(fā)生率高于正常人 2 倍，但仍低于過去的描述。這些結(jié)果與一般認(rèn)識(shí)或經(jīng)典甲狀腺教科書所寫的甲狀腺毒癥中月經(jīng)紊亂的發(fā)生率及類型不一致，說明舊的觀點(diǎn)應(yīng)予以糾正。

　　甲狀腺與乳腺癌的微妙關(guān)系

　　甲狀腺激素在人體中發(fā)揮著不可替代的重要作用，是機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育所必需。甲狀腺激素的缺乏在幼兒期可表現(xiàn)為呆小癥，在成人期則可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)興奮性減低等一系列相關(guān)癥狀。但在甲狀腺激素分泌過多，即甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，則會(huì)有心動(dòng)過速、消瘦、易激惹等高代謝及神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高的表現(xiàn)。

　　作為全球女性健康的第一大殺手，乳腺癌的發(fā)病率在近年來逐漸上升。據(jù)估計(jì)，全球女性乳腺癌患者將在2020年達(dá)到1700萬(wàn)[1]！同為具有分泌功能的腺體，甲狀腺和乳腺之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)呢？我們首先來看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一個(gè)病例：

　　患者為30歲孕婦，發(fā)現(xiàn)左乳多發(fā)腫塊1個(gè)月。既往有Graves’病史4年，服用丙硫氧嘧啶（PTU）治療，病情控制可，4月前因經(jīng)濟(jì)原因停用PTU，無卵巢癌或結(jié)腸癌家族史。查體發(fā)現(xiàn)左乳可及三處腫塊，可移動(dòng)，未見甲狀腺腫、氣管移位，未及明顯甲狀腺結(jié)節(jié)，頸部淋巴結(jié)未及明顯腫大。

　　輔助檢查發(fā)現(xiàn)TSH 0.280 mIU/mL（正常0.340-4.820 mIU/mL），T4 0.83 ng/dL（正常0.77-1.61 ng/dL），乳腺X線提示左乳4處可疑腫塊，B超提示腫塊直徑為0.5 - 2.0 cm，MRI 驗(yàn)證B超結(jié)果，右乳未見明顯異常，腋下淋巴結(jié)未見腫大。對(duì)左乳腫塊行細(xì)針穿刺，結(jié)果提示浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，遂行左側(cè)乳腺根治性切除+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，伴有2處衛(wèi)星病灶，3個(gè)前哨淋巴結(jié)中2個(gè)出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移，后患者使用TCH方案化療[2]。

　　該患者發(fā)生乳腺癌時(shí)僅30歲，且無明確家族史。Siegler JE在分析該病例后提出，患者發(fā)生乳腺癌可能與Graves’病的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)相關(guān)，因?yàn)橐延醒芯刻崾炯谞钕偌に睾痛萍に孛舾薪M織間關(guān)系密切[3]，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)可能會(huì)增加原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生率。作者同時(shí)總結(jié)了雌二醇（E2）和T3、T4在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，如下圖所示。

　　從圖中可以看到，E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路，其作用機(jī)制有很多相似之處。我們已知乳腺屬于典型雌激素敏感組織，高雌激素刺激會(huì)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。甲亢患者體內(nèi)T3、T4水平增高，在一定程度上可以激活與E2相同的通路，從而影響乳腺組織細(xì)胞的增殖、分化。因此，甲亢患者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加是有一定機(jī)制可循的。

　　回顧內(nèi)分泌領(lǐng)域近些年的研究進(jìn)展，不少學(xué)者對(duì)甲亢和乳腺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了探索：

　　2005年，Saraiva PP[4]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者體內(nèi)的甲狀腺激素/E2比值與對(duì)照組相比顯著提高，提示乳腺癌發(fā)病率增高可能與這兩種激素的比值不平衡相關(guān)。

　　2013年，Glushakov RI[5]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲亢、甲減和對(duì)照組小鼠的乳腺癌發(fā)病率分別為86.67%、30%、62.5%?？偨Y(jié)分析得出：與對(duì)照組相比，甲亢組小鼠的乳腺癌發(fā)生率和進(jìn)展性增高，甲減組則降低。

　　同年，Chen YK[6]以臺(tái)灣甲亢患者為研究對(duì)象，隨訪統(tǒng)計(jì)其腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示：與健康人群相比，甲亢患者腫瘤發(fā)生率顯著增高，尤其是甲狀腺癌和乳腺癌，分別在診斷6年內(nèi)和3年內(nèi)達(dá)到發(fā)病率高峰。

　　2014年，Rasool M[7]則從另一個(gè)角度著手，分析無甲狀腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的T3、T4水平較正常人群顯著增高，揭示甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)與乳腺癌細(xì)胞增殖存在重要關(guān)聯(lián)。同年，De Sibio MT[1]也發(fā)現(xiàn)T3可能增強(qiáng)乳腺腫瘤細(xì)胞增殖，擴(kuò)大E2對(duì)細(xì)胞增殖的影響。

　　今年，S?gaard M[8]統(tǒng)計(jì)了丹麥甲亢（61873例，中位隨訪時(shí)間為4.9年）、甲減（80343例，中位隨訪時(shí)間為7.4年）女性患者的乳腺癌發(fā)病率，并與人群總體發(fā)病率相比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甲亢患者乳腺癌發(fā)病率高于人群總體發(fā)病率，而甲減患者乳腺癌發(fā)病率低于總體人群，提示甲狀腺功能與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　我們常說甲乳一家親，近些年層出不窮的研究表明甲狀腺與乳腺之間確實(shí)存在一些微妙的聯(lián)系，其中的奧秘也漸漸從未知到如今探索出可能的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)有助于提高臨醫(yī)生對(duì)疾病的預(yù)防和控制能力，在診治過程中不僅要緩解患者正在經(jīng)歷的病痛，也要幫助患者預(yù)防未來可能出現(xiàn)的不良情況。

　　小結(jié)

　　因此，如果面對(duì)一個(gè)甲亢的女性患者，在控制甲亢的同時(shí)，不妨也做一下乳房查體，并建議患者注意平時(shí)的乳房自檢，定期接受乳腺B超等輔助檢查，如出現(xiàn)乳腺癌征兆及時(shí)進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，通過健康宣教防患于未然。也許就是這樣一個(gè)小小的建議，可能拯救一個(gè)年輕美麗的生命。

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