甲亢治療還需小心「肝」

　　甲狀腺新聞

　　在第十四次全國內分泌學學術會議（CSE）上，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科的李靜教授做了題為《甲亢合并肝功能損害的鑒別診斷和處理》的報告。

　　李靜教授以一例病例為代表，向我們講解了甲亢合并肝損害可能的原因及其治療原則。

　　最容易鑒別的原因

　　病毒性肝炎。病原主要是嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒）以及 EB 病毒、巨細胞病毒等其他病毒。治療原則為：積極治療甲亢，抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性碘治療均可采用；保肝、退黃，多不采用激素治療；抗病毒治療。

　　最常見的原因

　　脂肪肝。由于吸煙、飲酒以及代謝性因素等原因導致肝臟脂肪變性、肝功異常。按《非酒精性脂肪肝的診斷標準》進行診斷，按《非酒精性脂肪性肝病診療指南》進行治療。

　　最不可忽視的原因

　　自身免疫性肝病。在肝臟出現(xiàn)病理性炎癥損傷的同時，血清中可發(fā)現(xiàn)與肝臟有關的自身抗體，比如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。

　　最可能的直接致病原因

　　甲狀腺毒癥性肝炎。需以 ATD、放射性碘積極治療甲亢，并輔以保肝治療。也有觀點認為甲狀腺毒癥性肝炎應用 ATD 風險較大，需加用糖皮質激素。

　　最令醫(yī)患擔心的原因

　　ATD 所致肝損傷。臨床上以淤膽為主，而丙硫氧嘧啶（PTU）作為半抗原可誘發(fā)對肝細胞的免疫損傷，臨床上主要表現(xiàn)為與藥物劑量無關的肝酶升高。

　　備孕期間甲亢復發(fā) 應該如何治療

　　患者女，24 歲，甲亢史 2 年，在當?shù)乜诜讕€咪唑，病情不穩(wěn)定。來我院查 FT3、FT4 升高，TSH 降低，TGAb、TMAb 升高，TRAb 陰性。甲狀腺Ⅱ°腫大。正規(guī)服藥 2.5 年，病情穩(wěn)定，F(xiàn)T3、FT4、TSH 正常，但停藥即復發(fā)。再次治療口服甲巰咪唑，皮膚起疹，換丙基硫氧嘧啶，轉氨酶升高＞100u/L，患者不同意碘 131 治療，計劃妊娠，請教專家：該患者怎樣調整治療方案？TRAb 陰性不是不易復發(fā)嗎？

　　這個案例有以下特點：

　　(1) 病人女性、年輕、典型甲亢，口服抗甲狀腺藥物療效不穩(wěn)定。

　　(2) 血清 TMAb 異常升高。檢查報告采用 TMAb，說明該醫(yī)院仍采用較傳統(tǒng)的放免檢測方法。現(xiàn)在多數(shù)三甲醫(yī)院已采用抗甲狀腺過氧化物酶 (TPOAb) 來代替 TMAb。

　　(3) 這個病人的促甲狀腺素受體抗體 TRAb 是陰性。我懷疑這個結果可能為假陰性。我們曾做過研究，TRAb 陽性率與檢測方法有關：傳統(tǒng)檢測方法 TRAb 陽性率低，新的檢測技術 (第三代) 陽性率非常高。根據(jù)病史特點，我傾向于診斷這個病人患有 Graves 病，她的血清 TRAb 可能實際陽性或至少以前有一段時間為陽性 (建議到具備第三代 TRAb 檢測技術的醫(yī)院查驗一下)。主診醫(yī)生的甲狀腺觸診對診斷和預判治療效果也有幫助：針對這個女病人，甲狀腺Ⅱ°腫大，如觸診提示甲狀腺質地偏硬，呈橡皮樣改變，Graves 病可能性大。我個人的經(jīng)驗是：對于甲狀腺腫大已經(jīng)很明顯，質地比較硬，單純使用抗甲狀腺藥物治療可緩解病情，但不太容易獲得長期性緩解 (或者叫臨床治愈)。

　　(4) 這個女孩屬于甲亢復發(fā)。在門診遇到這種情況，我一般會建議病人好好探討一下誘導甲亢復發(fā)的因素：如家庭性因素、食品因素、學習和工作環(huán)境壓力因素以及對藥物依從性、TRAb 變化等情況。如果病人的藥物依從性有問題，或者導致復發(fā)的其他因素能控制，對這樣的年輕女孩 (甲狀腺Ⅱ°腫)，盡量選擇抗甲狀腺藥物再次治療一段時間。在我門診遇到的甲亢復發(fā)病人中，大多數(shù)伴有血清 TRAb 再次升高。

　　(5) 這個病人藥物治療過程有其特殊性。她的甲亢復發(fā)以后，再次口服甲巰咪唑治療，皮膚起疹，屬于藥物副反應。隨后，予更換丙基硫氧嘧啶 (PTU)。再次用甲巰咪唑后起皮疹 (原來沒有)，在臨床并不多見?？赡芘c患者體質變化有關 (目前的自身免疫研究還沒有搞清楚)，也可能與藥物批次質量有關 (我以前遇到過國產(chǎn)甲巰咪唑藥物的質量問題)。甲巰咪唑出現(xiàn)副反應后，更換 PTU 是不錯的選擇。尤其針對這個女孩，有計劃妊娠，使用 PTU 更為恰當。根據(jù)相關的診療指南：在早期妊娠時，選擇 PTU 可以控制孕婦甲亢，同時對胎兒影響要小一些。(但這方面，我個人沒有很多實際的臨床經(jīng)驗)。

　　(6) 遺憾的是，這個女病人使用 PTU 以后出現(xiàn)了肝功能損害，這是 PTU 最常見和嚴重的副作用。那么以后這個病人就再也不能用 PTU 了。

　　(7) 這個病人不同意采用放射性碘 131 治療。推測這個病人 (或/和家屬) 是擔心射線治療影響生育質量，并可能導致永久性甲低。

　　我的診療建議：(1) 可以先做個吸碘率檢測。吸碘率所需要的碘 131 攝入量非常微少，絕對安全。這個檢查有助于鑒別診斷，如果吸碘率低 (且這個病人的 TRAb 為陰性)，宜采用各種輔助措施緩解病情，定期檢查，病情緩解后再計劃妊娠。(2) 到三甲醫(yī)院動態(tài)監(jiān)測血清 TRAb。如果擔心妊娠和胎兒問題，TRAb 過高是個潛在的風險因素。TRAb 可通過胎盤對胎兒造成影響，當然相關研究提示不良事件的概率大約只有 3%(可能會造成流產(chǎn)，或胎兒發(fā)育，或新生兒甲狀腺問題等)，總體風險不高。也有個例提示：妊娠后，孕婦 TRAb 反而逐漸下降。當然，相關診療指南還沒有把血清 TRAb 陽性作為妊娠的高風險指標，此僅為個人意見。(3) 如果檢查結果顯示這個女病人的吸碘率很高，血清 TRAb 也很高 (第三代)，甲狀腺質地也不好，輔助性措施也不能明顯緩解病情，那么只有一個可選擇的治療方法：外科手術治療。

　　提問：碘 - 131 治療后多長時間可計劃妊娠？

　　根據(jù)臨床經(jīng)驗和相關診療指南：通常碘 131 治療后至少半年才考慮妊娠計劃。

　　Graves 甲亢經(jīng)過碘 131 治療后，含有射線的碘 131 在身體存留時間一般至少要 1 個月，有些病人 (碘 131 攝取劑量較大，或碘 131 在甲狀腺內滯留的時間長) 甚至長達 2～3 個月。當然一個月以后，病人體內殘留射線量很有限。

　　等病人體內完全沒有射線，身體一般情況恢復良好，甲狀腺功能指標調整到正常水平，前后過程通常要半年時間。此時宜考慮計劃妊娠。另外，碘 131 治療后的幾個現(xiàn)象要注意：

　　(1) 碘 131 治療后容易早發(fā)甲低 (甲狀腺功能減低)。甲低也會誘發(fā)月經(jīng)紊亂。甲低和甲亢，女性不孕或流產(chǎn)的概率會提高。碘 131 治療甲亢劑量小，導致卵巢受到輻射損傷概率不會很大 (相關研究也不明確)。我個人的意見：通常卵巢并不攝取碘，碘 131 從尿路排泄。膀胱中的碘 131 射線或許對卵巢有短期的照射影響，但經(jīng)過 6～12 個月調整恢復，新生卵泡因為輻射引發(fā)異常的概率很低。這時對妊娠應不會有影響。

　　(2) 針對甲低，需要采用甲狀腺制劑 (左旋甲狀腺素鈉片，LT4) 進行替代治療，而且要經(jīng)常監(jiān)測，保證懷孕前后、妊娠期間以及產(chǎn)后全程的甲狀腺血液指標在正常參考值范圍內。孕期 LT4 用藥是安全的。LT4 的用藥量要根據(jù)孕期、孕婦體重以及甲狀腺血液指標變化及時調整。

　　(3) 碘 131 治療后，盡管出現(xiàn)甲低，但是血清 TRAb 很可能是升高 (而且很高)。不過這個高值的 TRAb 與誘發(fā)甲亢的 TRAb(刺激性抗體 TSAb) 可能有區(qū)別，大多屬于抑制性或中和性的抗體。如果孕期監(jiān)測這個指標，宜告知孕婦別擔心這個指標。

　　患者女，50 歲，甲亢史 7 個月，目前口服丙基硫氧嘧啶 1 片，bid，優(yōu)甲樂 25ug，qd，化驗甲功三項：FT4 10.1pmol/L(正常 12-22.00)，F(xiàn)T3 5.26 pmol/L(正常 2.7-6.8)，TSH 0.005uIu/ml(正常 0.27-4.20)，請教專家：該病人怎樣調藥，如何解釋化驗單？

　　針對甲亢的這種組合治療方法其實已不太多見。日本醫(yī)療界叫「聯(lián)合療法」，國內醫(yī)療界稱為「抑制加替代治療」。這個方法有其優(yōu)點，但我個人在臨床實踐中基本不用。

　　通常，甲亢治療期間，血清 TSH 指標的恢復過程緩慢，不像 FT3、FT4 那么有較快的和直接的反應。針對這個病人，F(xiàn)T3 正常，F(xiàn)T4 已降到正常參考值以下，但 TSH 仍很低?？赡芮闆r包括 (1)FT3 和 FT4 處于下降的前期，垂體 TSH 細胞受長期抑制后反應遲緩。預計再過一周，病人血清 TSH 就會上升。(2) 優(yōu)甲樂 (LT-4) 對 TSH 抑制作用也有貢獻?？赡艽贵w受 LT-4 抑制影響更為明顯 (優(yōu)甲樂和體內自身 T4 有左旋結構差異，這種差異對垂體影響差異通常不大)。

　　使用抗甲狀腺藥物 (尤其丙基硫氧嘧啶，PTU)，只要病人的 TSH 仍然低，就表明甲亢并沒有完全緩解，不宜馬上停藥。另外這個病人，F(xiàn)T4 稍低，又在服用 PTU，要排除肝功能有沒有問題。

　　我的建議：先將這個病人的優(yōu)甲樂撤掉，PTU 暫不變。同時要注意監(jiān)測一下病人的血清肝功能，同時檢測三個甲狀腺自身免疫抗體。超聲檢查甲狀腺變化 (也順便做個肝臟超聲檢查)，再綜合考量調整抗甲狀腺藥量。

　　根據(jù)我的經(jīng)驗，一般在 1 周以后，讓病人單純只吃一粒 PTU 即可 (當然要綜合考慮病人的臨床癥狀體征變化和檢測檢查指標變化)。

　　聯(lián)合藥物治療或許有點優(yōu)勢，但是相關檢測指標容易混淆，解釋清楚不容易。

　　提問：目前碘 131 治療年齡放寬，兒童甲亢多大年齡可以行碘 131 治療？

　　對這個問題目前尚有爭議。針對兒童、青少年甲亢，應力求避免做碘 131 治療，原因包括：一是兒童對射線的敏感度高，碘 131 治療后更容易永久性甲低?；蛟S可能導致甲狀腺癌發(fā)生，或者形成對血液系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)的傷害，盡管這種可能性不大。二是要考慮孩子在碘 131 治療期的安全隔離問題以及遠期 (由于永久性甲低) 對長期服用 LT4 的依從性問題。

　　我個人對兒童、青少年甲亢的處理原則也是盡可能避免讓他們做碘 131 治療。只有以下情形考慮讓他們做碘 131 治療：(1) 抗甲狀腺藥物 (ATD) 藥物有很大的毒副反應或 ATD 藥物治療已經(jīng)無效；同時也不可能選擇手術治療，存有手術禁忌征。(2) 患兒甲亢經(jīng)手術治療后復發(fā)；或手術后發(fā)現(xiàn)合并有分化型甲狀腺癌轉移；(3) 罕見的特殊情況。

　　如果只能選擇碘 131 治療，年齡大小也就不再是重要的參考因素。

　　針對患兒甲亢的碘 131 治療，還要考慮：其居住環(huán)境評估 (保障輻射隔離)、監(jiān)護人的認知程度和監(jiān)護條件、暫?；純喝ビ變簣@或學校的時間 (避免與其他孩子以及孕婦的密切接觸) 以及患兒對長期使用 LT4 替代治療依從性的預評估等。

　　患者女，32 歲，惡心、頻繁嘔吐，無腹瀉及心慌。當?shù)蒯t(yī)院診斷急性胃炎，輸液治療 1 周無好轉來我院。查體：心率 146 次/分，心律齊，甲狀腺Ⅰ°腫大，無手抖。甲功五項：TGAb↑、TMAb↑、FT4 ＞100pmol/L，F(xiàn)T3 43.2pmol/L，TSH ＜0.005uIu/ml。病人自幼不能服藥，服藥即吐，碘 131 不能做。該病人有可能發(fā)生甲狀腺危象。請教專家：該如何處理？病人心率 146 次/分，為什么無心慌？頻繁嘔吐無腹瀉？

　　這是個疑難病例。根據(jù)上述簡單的病情介紹，目前只能大致推測：病人患某種特殊疾病。通常甲亢可引發(fā)惡心、腹瀉。但像這樣的惡心、頻繁嘔吐但沒有腹瀉，往往不是單純由甲亢引發(fā)的。

　　針對這種情況，建議進行仔細檢查，必要時進行全身系統(tǒng)性檢查評估，包括嘔吐物的培養(yǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和精神狀況的評估、婦科狀況評估，等。

　　我們曾經(jīng)遇到過類似病人，甲亢只是繼發(fā)和伴隨情況，由于頻繁嘔吐導致內分泌代謝失衡。甲狀腺功能異常指標的出現(xiàn)只是伴隨現(xiàn)象或由于免疫檢測受到干擾導致的假象。

　　這個病人的另一個特點是心率 146 次/分 (我記得視屏交流時曾經(jīng)介紹這個病人沒有明顯的心慌感覺)，如果的確如此，要考慮患者是否伴有植物神經(jīng)功能紊亂及復雜的癥候群，建議經(jīng)系統(tǒng)檢查后請大內科的全面會診。

　　因為病人不能服藥，現(xiàn)在的 ATD 藥物及碘 131 治療都不能進行。只能進行監(jiān)護，靜脈補充液體，靜脈給予輔助藥物，控制心率、控制嘔吐，調節(jié)精神狀態(tài)?；蛟S隨著癥狀的緩解和得到控制，異常的甲功指標和關聯(lián)性指標可能自行緩解。

　　單位健康查體，彩超發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)的比例很高，女職工約 91.7%，男職工約 66.7%。請教專家：這么高的發(fā)病率，可能是什么原因？僅靠甲功和彩超怎樣大體判斷良惡性及是否需要手術、細針穿刺？

　　專家解答

　　由于目前超聲檢查的普及以及超聲檢查技術的提高，甲狀腺結節(jié)發(fā)現(xiàn)的比例迅速升高。你們單位職工的甲狀腺結節(jié)被發(fā)現(xiàn)的概率高達 90%，也真是太高了。

　　不過，告訴大家千萬別擔心。好消息是：盡管甲狀腺結節(jié)發(fā)生率很高，甲狀腺癌臨床患病率尤其致死率仍然保持在非常低的水平。當然隱匿性分化型甲狀腺癌的發(fā)生率也可能也高，但大多數(shù)也沒有實質性危害。

　　除超聲檢查發(fā)達外，有專家團隊研究提示 (包括我個人意見)，甲狀腺結節(jié)與分化性甲狀腺癌的上升和目前的飲食結構、生活方式的迅速改變有關。例如加碘鹽 (尤其過量加碘) 的廣泛使用、飲食中含碘食品過多、環(huán)境中潛在的危害因素 (尤其人工射線的普遍存在)、年齡增長、生活工作中的精神壓力等導致甲狀腺代謝紊亂，等等。不過，針對這些因素，目前的研究還沒有定論。

　　如果要仔細鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，建議 (1) 找到經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生進行檢查。(2) 做細針穿刺或組織活檢 (但目前該技術很難在各醫(yī)院推廣普及)。(3) 定期進行甲狀腺血液指標檢測，尤其必須做促甲狀腺素 (TSH) 檢測。另外有條件可以順便測量一下血清降鈣素 (CT)，甲狀腺球蛋白 (Tg) 和幾個甲狀腺自身抗體 (盡管相關指南并不推薦)。凡是 TSH 高的，一方面要進行 LT4 替代治療 (1/5-1/4 病人的甲狀腺結節(jié)可能會縮小)，另一方面要加強隨訪觀察。

　　如果明確甲狀腺是惡性，超聲的評分在 4 級 (尤其 4B 或者 4C) 以上，或發(fā)現(xiàn)頸部異常淋巴結，或者血液指標 (CT 或 Tg) 異常升高 (個人意見)，或結節(jié)比較大 (>1 cm) 或短期內明顯增大，一般建議手術治療。

　　如果甲狀腺結節(jié)微小的 (4-5 毫米以內)，沒有頸部淋巴異常表現(xiàn)和其他異常指標，即便超聲提示有惡性可能，也不必急于馬上手術。這種情況可以觀察一段時間。當然在這方面有很大的學術爭議，請大家閱讀即將出版的《分化型甲狀腺微小癌診療的專家共識》。

　　請告訴你們醫(yī)院職工，甲狀腺手術治療本身就有風險。雖然很少見，但手術治療后可出現(xiàn)聲音嘶啞，偶爾會出現(xiàn)終身甲旁減 (終身補鈣)，致命性手術罕見但也有 (我們醫(yī)院就曾經(jīng)有過)。手術疤痕增生可能影響美觀也是要考慮的。另外，手術治療切除甲狀腺以后，可能需要采用 LT-4 進行終身替代性治療 (或抑制性治療)。所以，如果要手術，一定要請甲狀腺外科專業(yè)性非常強的醫(yī)生做手術。

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