兒童肺高血壓診斷與治療專家共識(shí)！

　　肺高血壓(pulmonaryhypertension，PH)是不同病因引起的以肺循環(huán)血壓升高為特點(diǎn)的一組臨床病理生理綜合征，兒童時(shí)期各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，嚴(yán)重者可引起右心衰竭甚至死亡[1，2]。近20年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，PH的定義和分類也隨之更新[3，4，5]。兒童PH在病因及病理生理機(jī)制等方面與成人有很多相似之處，但兒童有其自身特點(diǎn)，在借鑒或應(yīng)用成人PH診治經(jīng)驗(yàn)時(shí)應(yīng)持審慎的態(tài)度。近年來(lái)兒童PH發(fā)病機(jī)制的研究顯示PH的形成受環(huán)境和遺傳因素的共同作用，多種血管活性分子(內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、一氧化氮、一氧化碳、硫化氫以及二氧化硫等)及離子通道、信號(hào)通路均參與其中[6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21]。兒童PH在診斷和治療方面也取得了大量成果，患兒的總體預(yù)后得到了明顯改善。為了讓國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)生更好地了解兒童PH領(lǐng)域的最新進(jìn)展，進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)兒童PH的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家編寫了該共識(shí)。

　　一、兒童PH及肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，PAH)的定義

　　PH是一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)概念，指各種原因所導(dǎo)致的肺循環(huán)血壓異常增高。兒童PH的血流動(dòng)力學(xué)定義與成人類似，但在出生后早期有其特殊性。胎兒時(shí)期肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力均維持在較高水平，出生后新生兒肺動(dòng)脈壓力有一個(gè)生理性下降的過(guò)程，足月兒通常在生后2個(gè)月左右下降至正常成人水平。如果足月兒在出生3個(gè)月后，在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)右心導(dǎo)管檢查測(cè)定的平均肺動(dòng)脈壓(meanpulmonaryarterypressure，mPAP)≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，則可以定義為PH[22，23]。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)內(nèi)外所有成人及兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊(cè)登記研究所采用。

　　PAH是指肺小動(dòng)脈病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓力和阻力異常增高，而肺靜脈壓力正常，在血流動(dòng)力學(xué)分類中屬于毛細(xì)血管前性PH。目前對(duì)于兒童PAH的血流動(dòng)力學(xué)定義尚存在一定的爭(zhēng)議，根據(jù)國(guó)內(nèi)外大多數(shù)專家的意見(jiàn)，建議采用如下標(biāo)準(zhǔn)：在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)，右心導(dǎo)管檢查mPAP≥25mmHg；肺動(dòng)脈楔壓(pulmonaryarterywedgepressure，PAWP)≤15mmHg；肺血管阻力指數(shù)(pulmonaryvascularresistanceindex，PVRI)>3WU·m2[22，23]。

　　特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathicpulmonaryarterialhypertension，IPAH)是PAH的一種，指沒(méi)有已知的PAH相關(guān)基因突變、明確危險(xiǎn)因素接觸史及其他相關(guān)因素的一類特定疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2003年舉行的第3次世界肺高血壓論壇(worldsymposiumofpulmonaryhypertension，WSPH)上已經(jīng)廢止了“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(primarypulmonaryhypertension，PPH)”術(shù)語(yǔ)。

　　二、兒童PH的分類

　　WHO先后召開(kāi)5次論壇對(duì)PH進(jìn)行分類和更新，國(guó)內(nèi)外成人PH均采用此分類標(biāo)準(zhǔn)。盡管兒童PH和成人PH在很多方面存在相似之處，但兒童時(shí)期肺和肺部血管仍處于發(fā)育階段，合并遺傳綜合征較多見(jiàn)，在病因?qū)W、病程以及治療反應(yīng)等方面與成人存在著一定的區(qū)別。WHO的PH分類標(biāo)準(zhǔn)是否完全適用于兒童患者，國(guó)內(nèi)外也存在一定的爭(zhēng)議。近年來(lái)有兒科專家提出了適用于兒童PH的10類分類法，但尚未得到廣泛應(yīng)用，目前國(guó)際上所有的兒童PH臨床試驗(yàn)和注冊(cè)登記研究均采用了WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)。2013年法國(guó)尼斯第5次WSPH上對(duì)PH的分類進(jìn)行了更新(表1)。為了使新的分類能夠普遍適用于成人和兒童，在新的分類中特別增加了某些與兒童PH相關(guān)的病種，尤其是與肺發(fā)育性疾病相關(guān)的PH受到了高度關(guān)注；新生兒持續(xù)肺高血壓(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN)是新生兒期特有的一種PH，與其他類型的PAH差異很大，此次會(huì)議將其單獨(dú)列為1″類；另外，此次會(huì)議對(duì)先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryarterialhypertensionassociatedwithcongenitalheartdisease，APAH－CHD)的臨床分類也進(jìn)行了更新(表2)[24]。

　　表1

　　2013年尼斯會(huì)議肺高血壓臨床分類

　　表2

　　先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的臨床分類及特征

　　三、兒童PH的病因

　　隨著近年來(lái)兒童PH的注冊(cè)研究受到廣泛關(guān)注，兒童PH的流行病學(xué)特征及臨床特點(diǎn)也更為清晰。WHO臨床分類中的所有類型的PH均可發(fā)生于兒童期，但在病因構(gòu)成比例上與成人存在明顯的差異，據(jù)“全球兒童肺動(dòng)脈高壓預(yù)后與策略研究”(TOPP研究)統(tǒng)計(jì)[25]，除外第2大類PH(左心疾病所致的PH)，兒童最常見(jiàn)的PH為第1大類PH(約占88%)，其次為第3大類PH(約占12%)，第4大類和第5大類PH在兒童患者中非常少見(jiàn)。在第1大類PH中，57%為特發(fā)性或遺傳性PAH(idiopathicorheritablepulmonaryarterialhypertension，IPAH或HPAH)；43%為相關(guān)因素所致PAH，其中85%為APAH－CHD，而結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、藥物和毒物相關(guān)的PAH在兒童期較少見(jiàn)。在第3大類PH中，最常見(jiàn)的病因?yàn)橹夤芊伟l(fā)育不良，約占26%。此外，兒童PH患者合并遺傳綜合征者較多，13%的患兒有染色體異常，其中最常見(jiàn)的為21三體綜合征。

　　四、兒童PH的診斷

　　(一)癥狀與體征

　　1．癥狀：

　　兒童PH患者臨床癥狀缺乏特異性，容易被誤診。嬰幼兒患者可出現(xiàn)食欲差、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、倦怠、多汗、氣急、心動(dòng)過(guò)速、易激惹等表現(xiàn)；部分患兒可出現(xiàn)陣發(fā)性哭吵，或在用力后出現(xiàn)發(fā)紺。嬰幼兒期以后的兒童PH患者的癥狀與成人相似，最常見(jiàn)的癥狀是活動(dòng)后氣急和乏力。暈厥也是兒童PH患者的常見(jiàn)表現(xiàn)，主要見(jiàn)于IPAH或HPAH患兒，也可見(jiàn)于先天性心臟病術(shù)后的PAH患兒，但在未經(jīng)手術(shù)的艾森曼格綜合征患兒中非常少見(jiàn)。其他癥狀還包括干咳、胸痛、胸悶、咯血、頭暈、腹脹等。

　　2．體征：

　　右心室擴(kuò)大可導(dǎo)致心前區(qū)隆起，并有抬舉感。肺動(dòng)脈壓力增高可引起肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)。三尖瓣關(guān)閉不全可引起三尖瓣區(qū)的收縮期反流雜音。肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全可引起肺動(dòng)脈瓣區(qū)的舒張期雜音。右心衰竭時(shí)可出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張、肝腫大、腹水及下肢水腫等[26]。艾森曼格綜合征患者可出現(xiàn)中央型發(fā)紺和(或)杵狀指。與成人不同，盡管兒童PH患者在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)肺動(dòng)脈壓力往往已經(jīng)很高，但出現(xiàn)浮腫等右心衰竭表現(xiàn)者遠(yuǎn)少于成人患者。

　　(二)輔助檢查

　　1．心電圖：

　　可出現(xiàn)右心房、右心室肥厚、電軸右偏等表現(xiàn)，PH患兒晚期可出現(xiàn)房性心律失常，室性心律失常較少見(jiàn)。心電圖對(duì)PH的診斷有一定的參考價(jià)值，但敏感性和特異性均不高，不能作為PH的篩查手段。

　　2．胸部X線片：

　　PH患兒的胸部X線特征包括：右心房、右心室增大，肺動(dòng)脈段突出，肺門血管影粗密，周圍血管紋理減少，有時(shí)呈枯枝樣改變；左心疾病所致的PH患兒胸部X線片上常有肺淤血的征象。胸部X線片還有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肺部疾病。但胸部X線片正常并不能完全排除PH，尤其是輕、中度患兒。

　　3．超聲心動(dòng)圖：

　　超聲心動(dòng)圖是最重要的篩查PH的無(wú)創(chuàng)性檢查方法。二維超聲心動(dòng)圖可顯示PH所引起的心臟的形態(tài)學(xué)改變，如右心房、右心室增大、室間隔平直或突向左心室、右心室壁增厚及主肺動(dòng)脈擴(kuò)張等；在不合并肺動(dòng)脈瓣狹窄、閉鎖及右心室流出道梗阻時(shí)，肺動(dòng)脈收縮壓等于右心室收縮壓，因此可通過(guò)超聲多普勒測(cè)量右心室與右心房的反流壓差來(lái)估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，多項(xiàng)研究證實(shí)經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓與右心導(dǎo)管測(cè)量值具有良好的相關(guān)性。超聲心動(dòng)圖還可用于評(píng)價(jià)右心室的功能，評(píng)估PH的嚴(yán)重程度和預(yù)后，特別是右心室舒張期與收縮期時(shí)限比值、三尖瓣環(huán)收縮期位移、左心室偏心指數(shù)、右心大小和心包積液等都與預(yù)后相關(guān)。

　　4．肺功能和動(dòng)脈血?dú)夥治觯?/p>

　　肺功能檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治隹闪私饣純河袩o(wú)通氣障礙及彌散障礙，有助于發(fā)現(xiàn)潛在的肺實(shí)質(zhì)或氣道疾病。

　　5．胸部CT及CT血管造影：

　　胸部CT可了解有無(wú)肺部病變及其程度，CT血管造影可用于慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)和先天性心臟病的診斷。

　　6．肺通氣灌注掃描：

　　肺通氣灌注掃描對(duì)于CTEPH有重要的診斷價(jià)值，掃描結(jié)果正常可以有效地排除CTEPH。

　　7．睡眠監(jiān)測(cè)：

　　睡眠呼吸障礙在兒童中并不少見(jiàn)，部分患兒可合并PH，因此對(duì)PH患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)。

　　8．心臟MRI：

　　可直接評(píng)價(jià)右心室大小、形狀和功能；可測(cè)量每搏量、肺動(dòng)脈擴(kuò)張能力及右心室質(zhì)量等參數(shù)；還可用于PH患兒的隨訪研究，每搏量下降、右心室舒張末期容積增加、左心室舒張末期容積減少均提示預(yù)后不良。

　　9．血液學(xué)檢查及自身免疫抗體檢測(cè)：

　　常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、自身免疫抗體檢測(cè)、人類免疫缺陷病毒抗體及肝炎病毒抗體等相關(guān)檢查，有助于發(fā)現(xiàn)PH的潛在病因。氨基末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)是評(píng)價(jià)PH患者右心功能和病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，肌鈣蛋白T、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇對(duì)PH的預(yù)后也有評(píng)估作用。

　　10．腹部超聲：

　　有助于診斷或排除肝硬化、門靜脈高壓、肝臟血管畸形所致的PAH。

　　11．右心導(dǎo)管檢查：

　　是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于右心功能正常的PAH患兒相對(duì)比較安全，但對(duì)于右心衰竭者檢查時(shí)易誘發(fā)PAH危象，甚至導(dǎo)致死亡。因此需要待心功能穩(wěn)定后再考慮進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，并做好圍術(shù)期并發(fā)癥防治的充分準(zhǔn)備。右心導(dǎo)管檢查的應(yīng)用價(jià)值取決于所獲取資料的準(zhǔn)確性和完整性。右心導(dǎo)管檢查獲得的參數(shù)包括：(1)心率、體循環(huán)血壓和動(dòng)脈血氧飽和度；(2)上、下腔靜脈壓力和血氧飽和度；(3)右心房、右心室壓力和血氧飽和度；(4)肺動(dòng)脈壓力和血氧飽和度；(5)PAWP；(6)心輸出量、心指數(shù)；(7)全肺血管阻力指數(shù)；(8)PVRI；(9)體循環(huán)血管阻力指數(shù)[26]。

　　12．急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)(acutepulmonaryvasodilatortesting，APVT)：

　　APVT是評(píng)價(jià)肺血管反應(yīng)性的一種有效方法，對(duì)PAH治療方法的選擇及預(yù)后判斷具有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于可能長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑(calciumchannelblockers，CCBs)的IPAH患者及先天性心臟病合并重度PAH的患者，建議行APVT，從而為藥物治療或外科手術(shù)指征的選擇提供參考。國(guó)外通常選擇一氧化氮吸入或依前列醇靜脈注射進(jìn)行APVT，但目前國(guó)內(nèi)可供選擇的試驗(yàn)藥物只有靜脈注射腺苷或霧化吸入伊洛前列素[27，28](表3)。

　　表3

　　急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)藥物使用方法

　　兒童IPAH的APVT目前尚無(wú)統(tǒng)一的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)[29]，在兒童IPAH中曾使用Barst標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP下降≥20%，心輸出量增加或不變，肺循環(huán)血管阻力(PVR)與體循環(huán)血管阻力(SVR)的比值(PVR/SVR)降低或不變。此后在成人和兒童IPAH中較常用的為改良Rich標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP和PVR下降≥20%，心輸出量增加或不變。但在成人患者的研究中發(fā)現(xiàn)改良Rich標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)CCBs治療IPAH的有效性方面容易出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，因此目前在成人IPAH中推薦更加嚴(yán)格的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)后mPAP下降≥10mmHg且絕對(duì)值≤40mmHg，心輸出量增加或不變。兒童IPAH的APVT缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，其陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)還需要進(jìn)一步研究。現(xiàn)階段可考慮借鑒成人的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)，從而為兒童患者服用CCBs提供更大程度的安全性。

　　13．肺動(dòng)脈造影檢查：

　　肺動(dòng)脈造影可用于CTEPH的確診和外科手術(shù)指征的篩選，也有助于肺血管炎、肺動(dòng)靜脈瘺、肺靜脈狹窄、肺動(dòng)脈內(nèi)腫瘤的診斷。

　　(三)心肺功能評(píng)價(jià)

　　1．6min步行距離試驗(yàn)(6MWT)和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：

　　6MWT是評(píng)價(jià)PH患者運(yùn)動(dòng)耐量的常用方法，主要應(yīng)用于8歲以上無(wú)智力障礙的患兒。但6MWT可能受到年齡、身高、體重以及理解能力等因素的影響，其可靠性還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)也可用于學(xué)齡后PH患兒心肺功能的評(píng)價(jià)，PH患兒的有氧耐量和峰值氧耗量通常明顯減低。

　　2．WHO功能分級(jí)：

　　WHO功能分級(jí)是評(píng)價(jià)PH患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)之一，有研究證實(shí)WHO功能分級(jí)可作為不同類型兒童PH患者病情惡化和生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但WHO功能分級(jí)不太適合于嬰幼兒PH患者。近年來(lái)有兒科專家根據(jù)不同年齡段兒童的特點(diǎn)提出了兒童PH的功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但目前尚未得到廣泛應(yīng)用。

　　(四)兒童PH病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估

　　對(duì)于PH患兒病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估，可以根據(jù)以下方面進(jìn)行判斷[22](表4)。

　　表4

　　兒童肺高血壓的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估的決定因素

　　(五)兒童PH的診斷策略及流程

　　由于PH的病因眾多，分類復(fù)雜，因此建議疑診為PH的患兒接受專業(yè)醫(yī)師診治，進(jìn)行全面的診斷和功能評(píng)價(jià)，積極尋找其潛在的病因，并根據(jù)規(guī)范的診斷流程進(jìn)行逐一排除或確診。在診斷思路上，應(yīng)首先考慮在兒童中發(fā)病率較高的APAH－CHD、第2大類的左心疾病所致PH和第3大類的呼吸系統(tǒng)疾病所致PH，然后再考慮第4大類的CTEPH，排除所有的已知病因后再考慮IPAH的可能性。診斷流程可參照?qǐng)D1[22，30]。

　　兒童肺高血壓的診斷流程

　　五、APAH－CHD的診斷與評(píng)價(jià)

　　先天性心臟病是引起兒童PAH最常見(jiàn)的原因之一，PAH的性質(zhì)和程度是決定先天性心臟病手術(shù)指征和效果的重要因素。APAH－CHD按PAH的性質(zhì)可分為動(dòng)力性和梗阻性，前者經(jīng)外科手術(shù)或介入治療后，肺動(dòng)脈壓力可下降至或接近于正常水平，為外科手術(shù)或介入治療的適應(yīng)證；而后者由于肺小動(dòng)脈已發(fā)生不可逆性病變，如果進(jìn)行外科手術(shù)或介入治療，術(shù)后會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的右心衰竭甚至死亡，為外科手術(shù)或介入治療的禁忌證[31]。兒童APAH－CHD最常見(jiàn)于分流量較大的左向右分流型先天性心臟病，如果不及時(shí)手術(shù)治療，肺血管病變可以由可逆性向不可逆性演變，在臨床上表現(xiàn)為由動(dòng)力性向梗阻性發(fā)展。通常對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)典型艾森曼格綜合征表現(xiàn)的梗阻性PAH患者，在判斷PAH性質(zhì)時(shí)并不困難；但對(duì)于發(fā)紺不太明顯的重度APAH－CHD患者，其性質(zhì)的評(píng)價(jià)有時(shí)較困難，尚缺乏一種普遍認(rèn)可的方法及統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

　　(一)應(yīng)用臨床資料和無(wú)創(chuàng)性檢查綜合評(píng)價(jià)APAH－CHD的性質(zhì)

　　對(duì)于左向右分流型先天性心臟病患兒，根據(jù)APAH－PAH的發(fā)展階段，結(jié)合患兒的年齡、病史、癥狀、體征、心電圖、胸部X線片及超聲心動(dòng)圖等表現(xiàn)，再通過(guò)經(jīng)皮氧飽和度的測(cè)定以及超聲多普勒檢查了解心腔或大血管內(nèi)血流的分流方向，對(duì)于大部分患者，尤其是輕、中度PAH患者，可以對(duì)PAH的性質(zhì)進(jìn)行較為客觀的評(píng)價(jià)(表5)；仍不能明確PAH性質(zhì)的重度APAH－CHD患者，再考慮進(jìn)行心導(dǎo)管等有創(chuàng)性檢查。

　　表5

　　左向右分流型先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的臨床評(píng)價(jià)

　　(二)心導(dǎo)管檢查評(píng)價(jià)重度APAH－CHD的性質(zhì)

　　左、右心導(dǎo)管檢查及多種輔助檢查是確診APAH－CHD患者PAH嚴(yán)重程度和性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　1．血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)：

　　心導(dǎo)管檢查能獲取許多重要的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(表6)，但在分析這些參數(shù)時(shí)，必須熟知這些參數(shù)的臨床意義及其局限性和影響因素，結(jié)合其他臨床資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[32]。

　　表6

　　左向右分流型先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)

　　(1)動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)及肺循環(huán)血流量/體循環(huán)血流量(Qp/Qs)的測(cè)定及評(píng)價(jià)：

　　對(duì)于無(wú)明顯肺部疾病的左向右分流型先天性心臟病患兒，SaO2可反映心內(nèi)或大血管水平的分流方向，與肺血管阻力密切相關(guān)，SaO2降低常提示存在雙向或右向左分流，是診斷艾森曼格綜合征的重要依據(jù)之一；但對(duì)于合并心功能不全的左向右分流型者，也有可能出現(xiàn)SaO2暫時(shí)性下降，經(jīng)治療后可恢復(fù)正常，此時(shí)并不能作為梗阻性PAH的診斷依據(jù)。Qp/Qs是反映肺血管床狀態(tài)的重要參數(shù)，是目前最常用的評(píng)價(jià)分流量的方法。對(duì)于缺損較大的左向右分流型先天性心臟病患者，在PAH早期，肺血管阻力相對(duì)較低，左向右分流量較大，Qp/Qs常≥1.5[33]；而在梗阻性PAH時(shí)，肺血管阻力明顯增高，左向右分流量減少，甚至出現(xiàn)雙向分流或右向左分流，Qp/Qs常<1.5。

　　(2)PAWP的測(cè)定及評(píng)價(jià)：

　　在無(wú)肺靜脈狹窄、左心室流入道梗阻等的情況下，PAWP與左心房壓、左心室舒張末壓基本相等，可以反映左心室的容量負(fù)荷和肺血管床的生理狀態(tài)，從而為PAH性質(zhì)的判斷提供較為客觀的依據(jù)。對(duì)于缺損較大的左向右分流型先天性心臟病患者，在APAH－CHD的發(fā)展早期，體－肺循環(huán)分流量較大，左心室容量負(fù)荷增加或出現(xiàn)左心功能不全，PAWP往往≥12mmHg，尤其是PAWP≥15mmHg為診斷動(dòng)力性PAH的重要依據(jù)之一；而在APAH－CHD晚期，隨著體－肺循環(huán)分流量減少或消失，左心室容量負(fù)荷的減輕，PAWP往往<12mmHg，是診斷梗阻性PAH的必要條件[32]。

　　(3)PVRI及PVR/SVR的測(cè)定及評(píng)價(jià)：

　　PVRI在一定程度上能反映肺小動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，但在實(shí)際測(cè)量時(shí)容易出現(xiàn)誤差，從而使單一PRVI參數(shù)作為評(píng)價(jià)外科手術(shù)指征的可靠性受到影響。PVRI的計(jì)算是以心輸出量為基礎(chǔ)的，F(xiàn)ick法是測(cè)量先天性心臟病患者心輸出量最常用的方法，其誤差主要來(lái)源于氧耗量，采用查表法推算氧耗量或者采用儀器直接測(cè)量氧耗量時(shí)的誤差，都可能影響心輸出量的精確性；此外，在測(cè)定血氧飽和度時(shí)，采血部位和方法的不規(guī)范都可能給心輸出量的計(jì)算帶來(lái)誤差，因此規(guī)范的診斷性心導(dǎo)管術(shù)及精確的氧耗量測(cè)量對(duì)于PVRI的計(jì)算非常重要。PVR/SVR是肺血管阻力和體循環(huán)血管阻力的比值，是一個(gè)相對(duì)性指標(biāo)，不受氧耗量的影響，在臨床中也得到了較為廣泛的應(yīng)用，但需要精確測(cè)定血氧飽和度以及體、肺循環(huán)的壓力。

　　2．APVT：

　　APAH－CHD患兒進(jìn)行APVT是為了判斷有無(wú)手術(shù)指征，與IPAH患者進(jìn)行APVT的目的不同，因此不宜沿用IPAH患者中所總結(jié)出來(lái)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。APAH－CHD的APVT尚沒(méi)有統(tǒng)一的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)外較常用的標(biāo)準(zhǔn)為：如用藥后PVRI下降幅度>20%，并且絕對(duì)值<6WU·m2，PVR/SVR下降幅度>20%，并且最終比值<0.3，則可判斷為APVT陽(yáng)性，可以考慮進(jìn)行根治手術(shù)[34]。雖然APVT對(duì)于先天性心臟病PAH性質(zhì)的評(píng)價(jià)有一定的價(jià)值，但也存在局限性，不能僅憑該項(xiàng)試驗(yàn)作為PAH性質(zhì)判斷和手術(shù)指征的依據(jù)。如何選擇更為理想的擴(kuò)血管藥物和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，建立以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，從而提高其診斷價(jià)值，還需要進(jìn)一步研究。

　　3．肺小動(dòng)脈楔入造影：

　　肺小動(dòng)脈楔入造影能在活體上直接顯示肺血管床結(jié)構(gòu)和功能方面的變化，并與血流動(dòng)力學(xué)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果有良好的相關(guān)性，從而為PAH性質(zhì)的評(píng)價(jià)提供重要的參考。肺動(dòng)脈壓力正常時(shí)，肺血管分支均勻、豐富，末梢肺小動(dòng)脈清晰，肺循環(huán)時(shí)間正常；輕至中度PAH時(shí)，肺小動(dòng)脈分支減少、變細(xì)、邊緣不整，肺循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)；梗阻性PAH時(shí)，肺小動(dòng)脈突然變細(xì)或終止，呈似修剪后樹(shù)枝狀，肺循環(huán)時(shí)間隨PAH的程度加重而延長(zhǎng)，肺毛細(xì)血管充盈度隨PAH的嚴(yán)重度增加而明顯減少，或呈斑塊狀或島嶼狀分布[35]。

　　4．異常通道堵塞試驗(yàn)：

　　該方法尤其適用于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉伴重度PAH的患兒，可為PAH性質(zhì)的判斷和手術(shù)指征的選擇提供重要依據(jù)。在動(dòng)脈導(dǎo)管未閉試封堵后，如果肺動(dòng)脈收縮壓下降>20%，同時(shí)伴有PVRI下降，而主動(dòng)脈壓力無(wú)明顯下降，SaO2不下降或上升，觀察20min以上無(wú)全身不良反應(yīng)，則可行永久性堵塞治療[36]。

　　(三)應(yīng)用心導(dǎo)管檢查資料綜合評(píng)價(jià)重癥APAH－CHD的性質(zhì)

　　鑒于采用單一的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)PAH性質(zhì)受到多種因素的影響，1998年黃美蓉等[32]報(bào)道了左向右分流型先天性心臟病伴重度PAH的綜合研究結(jié)果[32]，將5項(xiàng)指標(biāo)(年齡、SaO2、Qp/Qs、PAWP、PVRI)作為鑒別PAH性質(zhì)的主要參數(shù)，如果3項(xiàng)或以上符合梗阻性PAH的征象，則提示梗阻性PAH的可能性，需常規(guī)進(jìn)行肺小動(dòng)脈楔入造影、APVT或異常通道堵塞試驗(yàn)(適用于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者)，從而進(jìn)一步評(píng)估PAH的性質(zhì)。經(jīng)過(guò)綜合評(píng)價(jià)后，大部分患者可獲得明確診斷。

　　研究表明PAWP是一個(gè)能夠直接、穩(wěn)定地反映肺血管床生理狀態(tài)的參數(shù)，肺小動(dòng)脈楔入造影是一種能夠在活體上直接顯示肺血管床生理與結(jié)構(gòu)改變的方法，一般不受其他因素的影響，對(duì)PAH性質(zhì)的評(píng)價(jià)具有重要的參考價(jià)值。在此基礎(chǔ)上再結(jié)合SaO2、Qp/Qs、PVRI等參數(shù)對(duì)PAH性質(zhì)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，可以得到較單一參數(shù)評(píng)價(jià)更為可靠的結(jié)論[36]。

　　(四)APAH－CHD性質(zhì)評(píng)價(jià)的策略及流程

　　先天性心臟病的病種繁多，不同APAH－CHD患者的PAH嚴(yán)重程度不一，在評(píng)價(jià)PAH的性質(zhì)時(shí)，需要遵循合理的診斷流程，采取個(gè)體化的診斷策略。對(duì)于APAH－CHD患者，尤其是左向右分流型先天性心臟病患者，采用以下流程進(jìn)行分步評(píng)估，可以對(duì)絕大多數(shù)的PAH性質(zhì)進(jìn)行明確的判斷，但仍然會(huì)有少數(shù)臨界病例不能完全明確PAH的性質(zhì)，則可以服用3～6個(gè)月的PAH靶向治療藥物后重新進(jìn)行評(píng)估(圖2)。

　　圖2

　　先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓性質(zhì)的評(píng)價(jià)流程

　　肺循環(huán)長(zhǎng)時(shí)間的高血流量的灌注是APAH－CHD形成的主要原因，但也有少數(shù)患者僅存在小的缺損，肺動(dòng)脈壓力和阻力卻顯著升高，難以用小的缺損和分流來(lái)解釋，其臨床表現(xiàn)與IPAH很類似。從長(zhǎng)期預(yù)后來(lái)看缺損的存在對(duì)于此類患者是有益的，可以在右心壓力顯著升高時(shí)通過(guò)右向左分流起到一定程度的減壓作用，尤其是在活動(dòng)時(shí)可緩解肺動(dòng)脈壓力的急驟升高；并有助于維持有效的左心輸出量，提供組織足夠的灌注和氧供。因此，對(duì)于此類患者要仔細(xì)分析PAH形成的原因，正確進(jìn)行PAH性質(zhì)的評(píng)價(jià)，切忌盲目進(jìn)行外科糾治手術(shù)。

　　六、兒童PH的治療

　　PH是一組多病因的疾病，應(yīng)根據(jù)PH的臨床分類選擇相應(yīng)的治療方案。對(duì)于APAH－CHD，早期外科手術(shù)可避免發(fā)生不可逆性的肺血管病變；對(duì)于左心疾病相關(guān)PH，應(yīng)以治療原發(fā)病為主要目標(biāo)；而對(duì)于存在嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患兒，采用扁桃體、腺樣體切除術(shù)治療，部分患兒的肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可以完全恢復(fù)正常。另外有些PH的形成可能與多種因素有關(guān)，則需要根據(jù)患兒的病情，制定個(gè)體化的治療方案。

　　隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制研究的深入，PAH的藥物治療獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。目前已經(jīng)明確前列環(huán)素途徑、一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑3條經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)通路在PAH的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，針對(duì)上述3條經(jīng)典途徑相繼開(kāi)發(fā)出了多種靶向治療藥物，這些藥物的有效性和安全性在成人PAH患者中得到了大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。近年來(lái)以目標(biāo)為導(dǎo)向的靶向治療在兒童PAH患者中的應(yīng)用也日益增多，但多為小樣本的臨床病例報(bào)道，缺乏隨機(jī)、對(duì)照的多中心臨床研究。大多數(shù)治療PAH的藥物沒(méi)有專門的兒童劑型，也沒(méi)有統(tǒng)一推薦的兒童劑量，對(duì)于這些藥物在兒童患者中的長(zhǎng)期有效性和安全性也缺乏足夠的了解。盡管如此，這些特異性肺血管擴(kuò)張劑為兒童PAH患者帶來(lái)了希望。

　　由于兒童PAH治療的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有限，主要是借鑒成人PAH的治療經(jīng)驗(yàn)，至今尚缺乏兒童PAH治療的指南及專家共識(shí)。根據(jù)PAH的最新治療進(jìn)展，結(jié)合國(guó)內(nèi)外兒童PAH的診治經(jīng)驗(yàn)，本共識(shí)提出了兒童PAH治療的初步建議。該原則主要適用于WHO肺高血壓分類中的第1大類即PAH，肺靜脈閉塞病、肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)的PAH除外。

　　(一)一般治療

　　1．運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練：

　　適量的體力活動(dòng)對(duì)PAH患兒可能是有益的，但應(yīng)以不出現(xiàn)呼吸困難、胸痛和暈厥等癥狀為宜。

　　2．避免海拔高造成的低氧：

　　低氧可加重PAH患兒肺血管的收縮，應(yīng)避免患兒進(jìn)入高原地帶，在乘坐飛機(jī)時(shí)建議吸氧。

　　3．預(yù)防感染：

　　應(yīng)積極預(yù)防肺部感染，一旦出現(xiàn)肺部感染，應(yīng)盡早診斷、及時(shí)治療。

　　4．心理治療：

　　積極開(kāi)展對(duì)患兒及其家長(zhǎng)的心理支持，消除PAH患兒的心理障礙，增強(qiáng)治療信心，促進(jìn)康復(fù)。

　　(二)支持治療

　　1．氧療：

　　對(duì)于血氧飽和度<91%的PH患者(先天性心臟病除外)，建議吸氧治療。當(dāng)先天性心臟病患兒出現(xiàn)右向左分流時(shí)，即使吸氧也不能改善低氧血癥。

　　2．口服抗凝劑：

　　抗凝藥物的使用仍存在爭(zhēng)議，尤其是對(duì)于嬰幼兒，需權(quán)衡其利弊。但對(duì)于明顯右心衰竭的患者，一般主張進(jìn)行抗凝治療。

　　3．利尿劑：

　　PAH患兒合并右心衰竭時(shí)常出現(xiàn)體液潴留，導(dǎo)致腹部臟器充血、周圍性水腫，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)腹水。使用利尿劑能明顯減輕癥狀，改善病情。但對(duì)于某些依賴前負(fù)荷而維持有效心輸出量的患兒，應(yīng)避免過(guò)度利尿；對(duì)于嚴(yán)重的高血紅蛋白血癥的患兒，利尿劑可增加卒中和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，需慎重使用。

　　4．正性肌力藥物：

　　對(duì)于合并右心衰竭的PAH患兒，短期應(yīng)用洋地黃可增加心輸出量，但長(zhǎng)期應(yīng)用的效果尚不清楚。對(duì)于終末期的PAH患者采用多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等正性肌力藥物進(jìn)行治療，可以使部分臨床癥狀得到一定程度的改善。

　　(三)肺血管擴(kuò)張劑

　　1．CCBs：

　　CCBs是一種傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑，20世紀(jì)80年代被廣泛應(yīng)用于IPAH的治療，但目前已明確僅少數(shù)IPAH患者對(duì)CCBs有反應(yīng)。在應(yīng)用CCBs前行APVT，只有APVT陽(yáng)性的患者才能從CCBs治療中獲益，盲目應(yīng)用CCBs可導(dǎo)致病情惡化甚至死亡。非對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于APVT陽(yáng)性的IPAH患兒，長(zhǎng)期服用高劑量的CCBs可提高其生存率，其結(jié)果與成人患者類似[37]。APVT陽(yáng)性患兒應(yīng)根據(jù)心率情況選擇不同種類的CCBs，基礎(chǔ)心率較慢的患兒可選擇硝苯地平，基礎(chǔ)心率較快的患者可選擇地爾硫，維拉帕米負(fù)性肌力作用較大，故不推薦使用。通常先給予常規(guī)起始劑量，密切觀察患兒血壓、心率、心律、心電圖及臨床癥狀變化，數(shù)周內(nèi)逐漸增加至最大耐受劑量。CCBs治療有效者臨床癥狀可以得到明顯改善，肺動(dòng)脈壓力可下降至接近正常水平，但不一定能長(zhǎng)久維持，需要密切進(jìn)行隨訪，必要時(shí)可以重復(fù)進(jìn)行APVT。如果CCBs治療后臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯改善，需要盡早更換靶向治療藥物。艾森曼格綜合征患兒不建議應(yīng)用CCBs治療[5]；對(duì)于1歲以下的嬰兒患者，由于CCBs的負(fù)性肌力作用，也不建議應(yīng)用CCBs治療[22]。

　　2．前列環(huán)素類似物：

　　前列環(huán)素是一種強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，通過(guò)刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生而誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，并能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集。前列環(huán)素類似物是PAH靶向治療藥物中最早上市的一類藥物，目前研制出多種前列環(huán)素類似物。伊前列醇、曲前列尼爾均可改善IPAH患兒血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生活質(zhì)量，提高其生存率[38]，是WHO推薦的心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)PAH患者的一線用藥，但目前伊前列醇尚未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，曲前列尼爾注射劑已經(jīng)得到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并在國(guó)內(nèi)開(kāi)始臨床應(yīng)用，但是尚缺少兒童的適應(yīng)證。伊洛前列素在兒童IPAH、APAH－CHD以及PPHN患者中均有應(yīng)用報(bào)道，并且在PAH患兒的APVT中也進(jìn)行了少量應(yīng)用，但尚沒(méi)有統(tǒng)一的推薦劑量[39]；此外伊洛前列素半衰期較短，每天需要吸入6～9次，年幼兒難以掌握正確的吸入方法，并可能誘發(fā)支氣管痙攣，在一定程度上限制了該藥在兒童中的推廣應(yīng)用。但是伊洛前列素在重癥監(jiān)護(hù)患兒中的應(yīng)用引起了重視，有研究證實(shí)在先天性心臟病患兒圍術(shù)期的PAH危象中，霧化吸入伊洛前列素有顯著療效，可替代吸入用一氧化氮[40]。

　　3．5型磷酸二酯酶抑制劑：

　　此類藥物能選擇性抑制5型磷酸二酯酶對(duì)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的水解，從而提高環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的濃度，增強(qiáng)其舒張血管的作用，同時(shí)也有抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增生及肺血管重構(gòu)的作用。西地那非和他達(dá)拉非相繼被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人PAH的治療，2011年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)西地那非應(yīng)用于1～17歲的兒童PAH患者，其推薦劑量為：體重<20kg：10mg，3次/d；體重≥20kg：20mg，3次/d。2012年報(bào)道的西地那非治療兒童PAH的全球多中心STARTS－1研究表明[41]，中、高劑量的西地那非能改善兒童PAH患者的峰值氧耗量、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和功能分級(jí)，但低劑量的西地那非無(wú)明顯效果；其延伸試驗(yàn)STARTS－2表明[42]，接受高劑量西地那非治療的兒童PAH患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果目前存在廣泛的爭(zhēng)議和不同的解讀。因此，西地那非治療兒童PAH的有效性和安全性需要進(jìn)一步研究，兒童患者的最佳給藥劑量也有待進(jìn)一步確定，現(xiàn)階段不推薦使用高劑量的西非。他達(dá)拉非應(yīng)用于兒童的研究也正在進(jìn)行之中。

　　4．內(nèi)皮素受體拮抗劑：

　　內(nèi)皮素1是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的強(qiáng)烈的血管收縮劑，內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過(guò)阻斷內(nèi)皮素1與其受體的結(jié)合從而發(fā)揮舒張血管作用。目前在中國(guó)上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦以及選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦。

　　波生坦作為口服治療藥物，在我國(guó)兒科領(lǐng)域目前該藥正處于臨床研究階段。國(guó)外應(yīng)用波生坦治療兒童PAH(包括IPAH和APAH－CHD)的非對(duì)照的開(kāi)放式BREATHE－3研究首次證實(shí)[43]，波生坦可安全應(yīng)用于兒童PAH的治療，明顯改善兒童PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。隨后開(kāi)展的多中心、前瞻性、非對(duì)照的開(kāi)放式FUTURE－1研究及其延伸研究FUTURE－2亦證實(shí)了兒童PAH患者長(zhǎng)期服用波生坦的安全性和有效性[44]。此后更多研究證實(shí)了波生坦治療兒童IPAH和APAH－CHD的療效和安全性[45]，2009年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)波生坦用于2歲以上的兒童PAH的治療，但最佳劑量仍在研究之中，目前推薦的劑量為2mg/kg，2次/d，但藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)兒童患者采用該劑量并不能達(dá)到與成人患者相當(dāng)?shù)难帩舛龋M(jìn)一步增加單次給藥劑量也不能有效提高兒童患者的血藥濃度。波生坦最常見(jiàn)的副作用為轉(zhuǎn)氨酶升高，主要由競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽鹽運(yùn)輸所致，波生坦所致的轉(zhuǎn)氨酶升高是劑量依賴性的，在減量或停藥后可以恢復(fù)，尚無(wú)永久性肝功能損害的報(bào)道。兒童發(fā)生肝損害的幾率比成人要低，成人患者發(fā)生率約為10%，而兒童為3%左右。建議治療期間至少每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次肝功能。安立生坦對(duì)于兒童患者的療效和安全性研究正在進(jìn)行之中。

　　5．吸入一氧化氮：

　　一氧化氮是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要血管舒張因子，是一種選擇性的肺血管擴(kuò)張劑。多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，吸入一氧化氮用于治療足月兒和早產(chǎn)兒PPHN，能迅速降低肺動(dòng)脈壓力、改善肺血流，從而減少對(duì)體外膜肺治療的需求；此外對(duì)先天性心臟病圍術(shù)期的反應(yīng)性PAH和PAH危象也有較好的治療效果。但吸入一氧化氮操作復(fù)雜，長(zhǎng)期持續(xù)吸入能夠抑制內(nèi)源性一氧化氮的產(chǎn)生，并有一定的毒副作用，目前對(duì)長(zhǎng)期吸入的療效和安全性等問(wèn)題尚不十分清楚。

　　6．聯(lián)合用藥：

　　對(duì)于兒童PAH患者采用單藥治療病情不改善或有嚴(yán)重的右心衰竭時(shí)，推薦早期聯(lián)合用藥。在聯(lián)合用藥時(shí)可選擇2種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合，聯(lián)合用藥后需要重新評(píng)價(jià)其有效性和不良反應(yīng)。目前在兒童PAH患者中進(jìn)行聯(lián)合治療的病例也在不斷增加，最近的一項(xiàng)兒童PAH的多中心研究表明，采用2種或3種靶向藥物聯(lián)合治療的生存率要優(yōu)于單一靶向藥物的治療[46]。

　　(四)房間隔造口術(shù)和降主動(dòng)脈－左肺動(dòng)脈分流術(shù)

　　對(duì)于WHO心功能Ⅳ級(jí)或反復(fù)暈厥的患兒，在最大限度的藥物治療后病情無(wú)改善，可考慮進(jìn)行房間隔造口術(shù)，但對(duì)于晚期患者應(yīng)充分地考慮其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肺動(dòng)脈壓力超過(guò)體循環(huán)血壓的嚴(yán)重IPAH患兒，也有采用降主動(dòng)脈－左肺動(dòng)脈分流術(shù)(Potts分流術(shù))姑息治療的報(bào)道。

　　(五)肺移植