專題筆談│兒童血友病抑制物管理！

　　血友病患者由于先天性基因缺陷，在胚胎期無法形成免疫耐受，接受外源性凝血因子治療后激活機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對凝血因子的中和抗體，形成了血友病抑制物。重型血友病A和B抑制物發(fā)生率分別為20%～30%和1%～5%，而且中型或輕型血友病A患者中5%～10%也會產(chǎn)生抑制物。抑制物的形成導致血友病患者的出血癥狀難以控制，致命性出血風險增高，生存質(zhì)量下降，生存期縮短。由于90%的血友病抑制物發(fā)生在前50暴露日（exposeday，ED）內(nèi)，因此，兒童血友病患者是抑制物的高發(fā)人群［1］。研究兒童血友病抑制物的高危因素以制定合理的預防治療方案，探索有效的抑制物清除方法越來越引起臨床醫(yī)生的關注。

　　1兒童血友病抑制物的非遺傳性高危因素

　　除了血友病基因突變類型、種族、抑制物家族史等遺傳性高危因素外，非遺傳性高危因素對抑制物的發(fā)生亦產(chǎn)生著重要的影響，由于非遺傳性高危因素可控，因此，可根據(jù)非遺傳性高危因素調(diào)整臨床預防及治療策略，從而降低抑制物發(fā)生率，改善血友病患者生存質(zhì)量。

　　1.1首次凝血因子暴露的原因、年齡與抑制物的關系CANAL針對首次接受凝血因子治療與抑制物發(fā)生進行相關性研究發(fā)現(xiàn)，關于首次暴露年齡，新生兒時期首次暴露的抑制物發(fā)生率高達41%，而18個月以上首次暴露的抑制物發(fā)生率僅為18%，但經(jīng)過矯正后首次暴露的年齡并不是抑制物的高危因素，新生兒期及嬰幼兒早期相對較高的抑制物發(fā)生率是源于手術或嚴重出血時的高強度因子治療［1］。RODIN研究同樣觀察到，手術及出血后的高強度凝血因子治療將增加抑制物發(fā)生風險［2］。關于首次暴露的原因，因手術（包括普通手術及放置輸液港）接受首次凝血因子治療的患者，其抑制物發(fā)生率較出血或預防治療的患者顯著增高。對于首次治療的方法，連續(xù)應用凝血因子超過5d的患者，其抑制物發(fā)生率是僅用1～2d患者的3.3倍［2］。

　　上述研究提示，嬰幼兒時期，應盡量避免手術操作，包括放置輸液港。對于嬰幼兒首次出血的治療，可采用大劑量、短療程的方法迅速止血，以降低抑制物發(fā)生率。

　　1.2預防治療開始的年齡與抑制物關系EPICStudy曾設想1歲以內(nèi)早期低劑量（25U/kg，每周1次）預防治療能降低抑制物發(fā)生率，但研究早期就終止了，因為抑制物發(fā)生率高達42.1%［3］。而CANAL研究顯示，平均年齡20個月開始規(guī)律的預防治療能降低60%的抑制物發(fā)生率［1］。RODIN研究中，平均開始預防治療的年齡為16.7個月，20ED以內(nèi)預防治療與按需治療的抑制物發(fā)生率相當，而20ED之后開始預防治療的患兒抑制物發(fā)生率顯著降低［2］。

　　1.3炎性反應與抑制物發(fā)生的關系兒童血友病患者由于手術而首次暴露于凝血因子Ⅷ（FⅧ），抑制物發(fā)生率明顯增高，得到了多個臨床研究的證實。CANAL研究顯示其抑制物發(fā)生率高達65%［1］。手術、出血導致細胞組織壞死，感染，疫苗接種，這些因素均可導致炎性反應，被稱為“危險信號”。基礎研究顯示，單純的凝血因子暴露可能不足以激活免疫系統(tǒng)，當免疫系統(tǒng)暴露于高強度FⅧ時，這些因素導致的炎性反應可激活抗原提呈細胞，上調(diào)T細胞共刺激信號，促進抗體形成。感染和疫苗接種是否也會增加抑制物風險？Santagostino等［4］回顧性分析患兒在預防接種近期應用因子，未觀察到抑制物發(fā)生風險顯著增高。最新的動物實驗研究亦顯示，在人源化血友病A小鼠模型上，注射流感疫苗及麻疹-腮腺炎-風疹三聯(lián)疫苗后多次輸注重組人FⅧ并未增加抑制物發(fā)生率［5］。僅Bermejo等［6］報道了1例患兒免疫耐受誘導（ITI）治療后抑制物持續(xù)陰性，因過敏性鼻炎進行脫敏治療后抑制物復發(fā)。Ragni等［7］報道乙肝病毒感染增加抑制物風險；Maclean等［8］對156例未經(jīng)治療的血友病患兒（previouslyuntreatedpatients，PUP）病例對照研究并未發(fā)現(xiàn)感染與抑制物的相關性。Kurnik等［9］考慮到“危險信號”對免疫系統(tǒng)的刺激，為降低抑制物風險，將手術推遲至20ED以后，避免同時應用因子與免疫接種，采用該策略后，26例患兒中僅1例發(fā)生抑制物。

　　綜上研究，PUP患兒早期手術是抑制物的高危因素，感染和疫苗接種尚無明確證據(jù)增加抑制物風險，需要更多的臨床對照研究進一步關注。

　　2血友病抑制物的清除

　　FⅧ抗體的生成是依賴T細胞的過程。巨噬細胞和樹突狀細胞通過抗原呈遞細胞（CD4+輔助T細胞）提呈給免疫系統(tǒng)，誘導免疫系統(tǒng)由分化為漿細胞的B細胞產(chǎn)生多克隆自身抗體，在T細胞和B細胞等多種細胞相互作用下產(chǎn)生抗體。而且T細胞在血友病抑制物的持續(xù)過程中仍然發(fā)揮重要作用，還可促進免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換形成高滴度抑制物。目前針對先天性血友病抑制物的清除主要采用ITI治療，其成功率在70%左右。

　　2.1免疫抑制物的清除方法常用的ITI方法，包括（1）Bonnprotocol（高劑量方案），F(xiàn)Ⅷ100～150U/kg，每12h1次［10］。（2）VanCreveld（Dutch）protocol（低劑量方案），F(xiàn)Ⅷ25U/kg，隔日1次［11］。（3）Malmoprotocol（免疫調(diào)節(jié)劑加高劑量FⅧ），靜脈滴注丙種球蛋白（IVIG）0.4g/（kg·d），共5d后，口服潑尼松和環(huán)磷酰胺，同時給予大劑量FⅧ輸注，2～3周維持體內(nèi)FⅧ濃度40%～100%，然后每周2～3次預防性輸注FⅧ治療［12］。（4）其他方案：Rocino等［13］研究的FⅧ100U/（kg·d）；Smith等［14］研究的FⅧ100U/kg，每12h1次，然后100U/（kg·d）。Meta分析顯示，高劑量組與低劑量組在ITI成功率方面相當，但高劑量組能更快達到免疫耐受，且在ITI治療期間出血事件明顯減少，低劑量組在ITI期間仍依賴旁路途徑的止血治療。Malmoprotocol方案由于需要住院，且耐受狀態(tài)不持久、兒童患者存在性腺損傷風險，故近年來少用。

　　2.2免疫調(diào)節(jié)劑的應用獲得性血友病采用糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑的方法，具有良好的治療效果，卻不能清除先天性血友病抑制物。盡管免疫調(diào)節(jié)劑并不推薦用于一線抑制物的清除治療，但仍然有不少嘗試，在ITI基礎上加免疫調(diào)節(jié)劑，以期提高清除率、縮短治療時長，但目前尚缺乏隨機臨床對照研究的有效證據(jù)。RICH的Ⅱ期臨床研究對高滴度抑制物患者ITI治療中加用美羅華單抗，標準劑量：每周375mg/m2，1～4次，16例患者觀察22周，僅18.8%患者抑制物能降至5BU/mL以下［15］。除此之外，多為病案報告，有效率40%～63%。但對標準ITI治療反應不佳的高反應抑制物患者，美羅華加FⅧ的ITI治療，抑制物清除率可達50%，有效率可達58%［16］。筆者的經(jīng)驗是，對于高滴度抑制物患者，因反復嚴重出血無法等待其抑制物滴度降至10BU/mL以下時，或ITI早期出現(xiàn)抑制物高反應性時，加用美羅華能迅速降低抑制物滴度，減輕臨床出血癥狀，以利于ITI的順利進行。

　　2.3抑制物的自然消退及復發(fā)約2/3患者在抑制物診斷后可自然消退。在一項回顧性分析中，117/180的抑制物在診斷后6個月內(nèi)自然消退，其中62/101（61%）為低反應性抑制物，而僅8/78（10%）為高反應抑制物［17］。因此，對于初診的低反應性抑制物，若無嚴重出血事件，可隨診觀察。

　　Antun等［18］對經(jīng)過ITI治療后抑制物已清除的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，1年及5年的抑制物復發(fā)率分別為12.8%和32.5%。抑制物的復發(fā)與ITI過程中曾經(jīng)應用免疫調(diào)節(jié)劑及ITI治療后FⅧ回收率＜85%相關，這些因素可能與本身ITI治療的不良因素有關，例如抑制物的高滴度、高反應性、ITI反應欠佳等。而抑制物的復發(fā)與ITI后繼續(xù)使用FⅧ預防治療的依從性無關［18］。

　　3結(jié)語

　　非遺傳性高危因素對先天性血友病患者抑制物的形成起著重要作用。首次凝血因子暴露的年齡并不是抑制物的高危因素，手術作為首次暴露的原因與抑制物的發(fā)生相關；20ED之后開始預防治療的患兒抑制物發(fā)生率顯著降低。由于感染和疫苗接種可作為激活機體免疫系統(tǒng)的“危險信號”，但是否增加抑制物風險尚無明確證據(jù)，需更多的臨床對照研究證實。ITI是清除抑制物的主要方法，低劑量及高劑量方法的誘導成功率相當，但高劑量方法能更快速達到免疫耐受。約2/3的新診斷抑制物可自然消退，但主要是低反應性抑制物的消退。針對非遺傳性高危因素制定PUP患兒合理的預防治療策略，有利于降低抑制物發(fā)生率。監(jiān)測抑制物的發(fā)生及變化，采用適合的ITI治療方法，對改善抑制物患者的生存質(zhì)量具有重要意義。