專題筆談│兒童血友病個體化預防治療！

　　摘要

　　預防治療是降低血友病致殘率的關鍵，但預防治療劑量方法依經濟條件、凝血因子在體內代謝的不同而各地有所差異，而且在臨床，同樣的凝血因子濃度，患兒出血傾向卻并不完全相同。因此，個體化預防治療將是未來的方向。應分別從基于藥代動力學的預防治療方案、基于臨床出血癥狀的預防治療方案、基于關節(jié)評估的預防治療方案，以及基于凝血酶時間的預防治療方案等方面，對血友病進行個體化預防治療。

　　關鍵詞

　　血友??；個體化；預防治療

　　血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳疾病，由于編碼凝血因子的基因異常而導致凝血因子生成障礙，目前尚無根治性治療措施。因此，血友病兒童出血嚴重，致殘率高。預防治療是減輕血友病致殘率的關鍵，但預防治療劑量及方法依經濟條件、凝血因子Ⅷ（FⅧ）體內代謝的不同而各地有所差異，本文就血友病個體化預防治療進行綜述，旨在提高兒科醫(yī)生對該病的認識，廣泛開展預防治療，以改善我國兒童血友病治療現(xiàn)狀，降低血友病致殘率。

　　1預防治療的概念

　　血友病的預防治療是對血友病患者定期輸注凝血因子濃縮物或重組凝血因子以預防危及生命的出血及關節(jié)損傷。預防的目的是將體內凝血因子水平維持在1%以上，從而維持正常的肌肉骨骼功能。基于凝血因子的半衰期特點，血友病A（FⅧ缺乏）至少需要每周注射3次FⅧ，血友病B［凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏］需要每周注射2次FⅨ。

　　Nilsson醫(yī)生在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，中型血友病患者出血事件的發(fā)生率較重型血友病患者明顯減少，因此提出，對重型血友病患者長期持續(xù)補充凝血因子，使重型血友病患者轉變?yōu)橹行?，即為預防治療。經過多年的臨床觀察，證實了預防治療明顯減少出血次數(shù)，減緩了關節(jié)損害程度與進度，進而明顯改善生活質量。隨后的多中心研究也顯示，成人重型血友病的預防治療可較按需治療減少75%的出血事件［1］。盡管預防治療實施過程中需要的凝血因子費用增加，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費用，以及提高患者的生活質量，世界血友病聯(lián)盟（WFH）及世界衛(wèi)生組織（WHO）均推薦預防治療作為重型血友病患者的最佳治療策略。

　　2預防治療方案

　　根據(jù)預防治療使用凝血因子的劑量，根據(jù)文獻［2］將預防治療分為：（1）大劑量方案：每次凝血因子制品25～40U/kg，血友病A患兒每周給藥

　　3次或隔日1次，血友病B患兒每周2次。（2）中等劑量方案：每次15～30U/kg，血友病A患兒每周3次，血友病B患兒每周2次。（3）小劑量方案：血友病A患兒每次10U/kg，每周給藥2次或每3d1次，血友病B患兒每次20U/kg，每周1次。

　　根據(jù)預防治療開始的時間分為初級、次級和三級預防治療。（1）初級預防治療：嬰幼兒在確診后、第2次關節(jié)出血前，且患兒年齡＜3歲，無明確證據(jù)［查體和（或）影像學檢查］證實存在關節(jié)病變的情況下，即應開始實施預防治療。（2）次級預防治療：在兩次或兩次以上關節(jié)出血后，體格檢查和影像學檢查尚未發(fā)現(xiàn)關節(jié)病變之前，即開始預防治療。（3）三級預防治療：體格檢查和影像學檢查證實已有關節(jié)病變，開始預防治療。重型患兒、有過關節(jié)出血和關節(jié)病變的患兒應該根據(jù)病情及早開始預防治療。

　　預防治療的優(yōu)勢顯而易見，但高昂的醫(yī)療費用仍是預防治療的主要障礙，且在血友病臨床診療中，同樣的FⅧ或FⅨ濃度，患者出血傾向并不完全相同。因此，依據(jù)臨床表現(xiàn)、關節(jié)評估及藥代動力學（PK）而制定的個體化預防治療方案將是未來方向。

　　3個體化預防治療

　　3.1基于PK的預防治療方案即根據(jù)每個患者的PK調整每次用藥劑量和用藥間隔時間，使凝血因子谷濃度＞1%。瑞典學者報道顯示，通過PK調整的預防治療方案，患者使用的凝血因子平均減少了41%（P＝0.04），但出血次數(shù)輕度增加（P＝0.03）［3］。這個研究表明，可以通過PK來調整個體化預防治療，可達到節(jié)省FⅧ使用的目的。

　　PK方案為個體化調整患者劑量帶來更佳的療效、更少的花費。為確定個體目標凝血因子水平，須在出血或活動時檢測FⅧ水平，但實際操作可行性較低。目前常用的9點或10～11點取血PK分析法，須多次、較大量血樣本，實施不便且費用昂貴［4-6］。雖然改良后5點取血（48h）的PK分析方法可減少取血次數(shù)，仍難以完全解決患者依從性差、痛苦、花費大問題［7-8］。采用群體PK模型，能通過最少兩個采血點，模擬每個患者的PK曲線，令臨床患者依從性增高，易于推廣。

　　3.2基于臨床出血癥狀的預防治療方案臨床研究發(fā)現(xiàn)，凝血因子濃度與出血事件并不完全相關。同樣的凝血因子濃度，其出血傾向不一定相同。加拿大的“階梯治療方案”正是根據(jù)出血頻率來調整凝血因子劑量和間隔時間的，試圖通過這種逐步提高劑量的預防治療方案替代兒童的“標準劑量”的預防治療方案［9］。加拿大方案中，所有患者首先給予FⅧ50U/kg，每周1次，經過3個月觀察；若關節(jié)或軟組織出血≥4次，劑量升級至FⅧ30U/kg，每周2次；在接下來的3個月觀察中仍然失敗，則劑量升級至FⅧ25～30U/kg，每周3次，也即標準預防治療。Risebrough等［10］于2008年報道了加拿大601例1歲以內開始預防治療持續(xù)5年的升階梯預防治療臨床研究結果：477例接受第一步預防治療，97例接受第二步治療，僅27例接受標準劑量預防治療，觀察顯示，總的關節(jié)出血次數(shù)及靶關節(jié)數(shù)較按需治療明顯減少，卻高于標準預防治療組，但總體治療費用低于標準預防治療組。

　　3.3基于關節(jié)評估的預防治療方案血友病患者預防治療的最終目的是防止關節(jié)病變的產生，減少致殘率。部分患者臨床出血癥狀和關節(jié)病變嚴重程度并不一致，甚至輕型血友病患者也會出現(xiàn)關節(jié)出血。臨床研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)出血的次數(shù)與磁共振成像（MRI）結果不一定相關［11-13］。一些既往未見關節(jié)出血的患者，經MRI檢查已發(fā)生關節(jié)損傷（預防治療患者罕見），相反也有已發(fā)生10次以上關節(jié)出血，MRI檢查無損傷，這種矛盾的現(xiàn)象與亞臨床出血及個體對關節(jié)出血的骨和軟骨損傷易感性有關［11-13］。預防治療雖可降低出血頻次，但由于亞臨床出血，關節(jié)仍可能會持續(xù)惡化。因此，對血友病治療的療效評估不應只局限于出血次數(shù)的減少，還應定期對關節(jié)狀態(tài)進行評估，并根據(jù)其關節(jié)狀態(tài)評估進行預防治療劑量的調整也是很有必要的。

　　WFH指南明確指出，預防治療的目標為維持正常的肌肉骨骼功能，并指出血友病患者應每年或按指定時間對關節(jié)和肌肉進行臨床評估和影像學評估，以此評價肌肉骨骼損傷和功能。

　　當前常用的關節(jié)功能評分系統(tǒng)包括WFH整形外科關節(jié)評分（Gilbert評分）及血友病關節(jié)健康評分（HJHS）。評估的工具為X線平片、MRI及超聲檢查。X線檢查優(yōu)點為：（1）成本低、易行。（2）能顯示軟組織鈣。（3）可對病變關節(jié)異常征象量化。（4）易于評價及隨訪。缺點為僅對骨骼變化敏感，不能頻繁檢查。MRI是檢測早期骨軟骨關節(jié)變化的最佳成像方法，是檢測血友病關節(jié)病變的金標準。缺點是成本高，年幼兒需鎮(zhèn)靜。超聲檢查成本相對較低、易操作、無創(chuàng)，在短時間內可以重復進行。缺點為檢查結果與操作熟練程度有關，而且它的空間分辨率、組織分辨率稍差于MRI?？傊?，超聲檢查在兒童血友病關節(jié)評估方面具有一定的潛力，但其評估方法和標準仍需進一步完善。推薦的血友病關節(jié)評估的方法及頻次見表1。

　　3.4基于凝血酶時間的預防治療方案凝血酶是人體凝血級聯(lián)反應中的關鍵生物活性蛋白。在血友病病例，凝血酶生成時間通常反映了出血的嚴重程度，故可用于血友病治療的療效檢測，未來或許可以據(jù)此調整血友病患兒個體的FⅧ治療劑量［14-16］。

　　總之，預防治療的目的是防止危及生命的出血，防止或延緩關節(jié)病變的發(fā)生，在已存在關節(jié)病變者，改善關節(jié)功能。目前，最佳預防治療方案尚未確定。決定預防治療方案時，應綜合考慮患兒的臨床出血癥狀、關節(jié)評估、生長發(fā)育、凝血因子代謝情況，甚至患兒對治療的順應性，充分個體化，并在治療過程中及時調整方案，以達到最大受益。