先天性巨細(xì)胞病毒感染研究進(jìn)展！

　　巨細(xì)胞病毒(humancytomegalovirus，HCMV)感染是最常見的先天性病毒感染性疾病之一，隨訪中10%～20%的患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥?？梢奌CMV對于兒童的健康和生長發(fā)育有至關(guān)重要的影響。HCMV血清陽性率具有明顯的地方性和種族差異，主要和當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生環(huán)境、人群的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、是否母乳喂養(yǎng)、性接觸及年齡增加等因素有關(guān)。

　　一、先天性HCMV感染的流行病學(xué)

　　在我國，兒童HCMV血清陽性率為83%～87%，成人則高達(dá)95%左右，人類是HCMV的唯一宿主。HCMV易受外界環(huán)境因素影響，如加熱、肥皂洗手、清潔劑和消毒劑等均可破壞HCMV，所以HCMV的傳播主要是親密接觸，如接觸含有HCMV的唾液、尿液、精液、宮頸分泌物和乳汁等。先天性HCMV感染主要通過胎盤、分娩時(shí)宮頸分泌物和血液以及出生后經(jīng)母乳喂養(yǎng)等垂直傳播途徑而感染，還可通過輸血途徑感染。育齡女性發(fā)生HCMV感染的最危險(xiǎn)因素為暴露于HCMV感染患兒的尿液和唾液，有研究表明HCMV感染患兒的母親，其HCMV血清學(xué)陽轉(zhuǎn)率為18%～30%，是健康對照組的10倍。日托機(jī)構(gòu)工作的HCMV血清學(xué)陰性的女性亦是HCMV感染的高危人群。

　　CMVseroconversioninpregnantsandtheincidenceofcongenitalCMVinfection.TurkJPediatr2007；49：30-36.

　　二、先天性HCMV感染的臨床表現(xiàn)

　　先天性HCMV感染的發(fā)生主要與母親的血清學(xué)情況、年齡及發(fā)生HCMV感染時(shí)的孕齡有關(guān)。85%～90%的先天性HCMV感染患兒出生時(shí)無任何癥狀(先天性HCMV無癥狀性感染的定義為出生后前3周從患兒的任何分泌物中檢測到病毒，但癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查均正常)，僅有10%～15%的先天性HCMV感染患兒出生時(shí)會(huì)有明顯的癥狀，主要臨床表現(xiàn)包括宮內(nèi)發(fā)育受限、腦積水、廣泛出血點(diǎn)、紫癜、血小板減少、黃疸、肝脾大、肺炎、小頭畸形、腦室周圍鈣化、癲癇、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、感覺神經(jīng)性耳聾(SNHL)、骨異常等。而癥狀性先天性HCMV感染患兒伴發(fā)先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)較大，如男童的腹股溝疝、高拱型腭、腦積水、扣拇指畸形和馬蹄足等。HCMV感染最終常因肝功能失代償、出血、DIC或繼發(fā)細(xì)菌感染而死亡，病死率為5%～10%。而先天性HCMV感染的低出生體質(zhì)量兒(＜1500g)和早產(chǎn)兒(＜32周)在發(fā)病早期即可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀惡化、中性粒細(xì)胞減少或膿毒癥。

　　三、新生兒先天性HCMV感染診斷

　　金標(biāo)準(zhǔn)是出生后2周內(nèi)在患兒尿液和唾液中分離出HCMV病毒。此外，尿液、血液(包括血片)、唾液和腦脊液樣本中檢測到HCMV-DNA和HCMV抗原(pp65)也是快速可靠診斷先天性HCMV感染的方法。母體IgM不能通過胎盤，所以出生后2～3周血清中檢測到HCMV-IgM亦表明先天性HCMV感染，但I(xiàn)gM僅出現(xiàn)在20%～70%的患兒中。出生2周后，病毒學(xué)和血清學(xué)檢測不能區(qū)分先天和后天感染，此時(shí)，先天性HCMV感染的診斷只能根據(jù)臨床癥狀和經(jīng)驗(yàn)來推測，也可利用出生時(shí)新生兒篩查的血片樣本檢測HCMV—DNA來進(jìn)行診斷。

　　四、先天性HCMV感染的結(jié)局

　　無論是癥狀性的還是非癥狀性的，在隨訪中發(fā)現(xiàn)10%～20%的患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。這些神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可單獨(dú)存在或伴隨發(fā)生，主要包括智力低下、自閉癥、學(xué)習(xí)障礙、腦性癱瘓(腦癱)、癲癇、感覺神經(jīng)性耳聾(SNHL)或聽力損傷以及視覺缺陷或失明。

　　SNHL是聽力損傷中最常見的遠(yuǎn)期后遺癥，是非遺傳性聽力損傷的首要原因，在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)生率約1/1000，是造成30%耳聾兒童發(fā)病的原因。SNHL最常發(fā)生在妊娠早中期，一般呈進(jìn)展性，可為單側(cè)損傷或雙側(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，先天性HCMV感染引起的聽力損傷約2l%在出生時(shí)即存在，約25%在患兒4歲時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些有聽力損傷的兒童需進(jìn)行定期的聽力評估和早期干預(yù)治療。而新生兒聽力篩查僅能識(shí)別不到50%的已有聽力損傷的患兒，因此，對于聽力篩查正常的先天性HCMV感染患兒，仍需定期檢測聽力，以早期發(fā)現(xiàn)SNHL進(jìn)展的證據(jù)。

　　10%～20%的患兒有視覺損傷，最常見的為脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和斜視，其他可有視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑瘢痕以及失明等。

　　HCMV感染還有其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥包括肌張力減退、運(yùn)動(dòng)功能障礙、癲癇及認(rèn)知障礙等，總體發(fā)生率較低。出生時(shí)無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的先天性HCMV感染患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，而癥狀性先天性HCMV感染患兒伴有頭顱CT異常，如顱腦鈣化、白質(zhì)異常、腦室擴(kuò)大及神經(jīng)皮質(zhì)萎縮等，其發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

　　五、先天性HCMV感染的治療

　　如先天性HCMV感染患兒伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括SNHL在內(nèi)，以及患兒具有嚴(yán)重的終末器官疾病時(shí)，需考慮進(jìn)行抗病毒治療。

　　1．更昔洛韋(Ganciclovir，GCV)的應(yīng)用及療效GCV是美國FDA第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重HCMV感染的藥物。GCV在新生兒HCMV感染的應(yīng)用安全，耐受性良好，尤其對終末器官疾病的患兒療效很好。需要注意的是，GCV在HCMV脫落的黏膜部位沒有持續(xù)效應(yīng)，一旦完成治療，患兒的尿液和唾液中會(huì)重新開始排HCMV病毒。對于無癥狀的先天性HCMV感染的新生兒治療尚有爭議。伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的先天性HCMV感染患兒建議在出生后第1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行6周的靜脈GCV治療。靜脈GCV療法最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制(2/3的患兒表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少)、血小板減少、貧血和肝、腎毒性，一般減少藥量或停藥可逆轉(zhuǎn)。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GCV有致畸和致突變作用，可抑制精子形成，影響生育能力。治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞減少。如在治療過程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，可使用人粒細(xì)胞集落刺激因子療法輔助治療。如出現(xiàn)腎功能受損，需及時(shí)調(diào)整藥物劑量。使用前要向家長講明藥物可能存在的不良反應(yīng)，必須強(qiáng)調(diào)GCV治療不能逆轉(zhuǎn)已有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并且在使用過程中注意耐藥問題的發(fā)生。

　　2．纈更昔洛韋(Valganciclovir，V-GCV)V-GCV是GCV的口服前體藥物，可在腸道內(nèi)代謝，通過纈氨酸酯而分解為GCV。V-GCV的口服生物利用度較高，可達(dá)40%～60%，因可避免靜脈用GCV需采用的中心靜脈置管術(shù)而使其更受歡迎。雖然尚未批準(zhǔn)其用于治療先天性HCMV感染患兒，但已有學(xué)者采用V-GCV16mg／kg進(jìn)行研究治療發(fā)現(xiàn)，該劑量在血漿中可達(dá)到與GCV6mg／kg相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定血藥濃度，與靜脈用藥相比，在療效和耐受性方面更有優(yōu)勢。為驗(yàn)證延長治療時(shí)間是否可阻止遠(yuǎn)期后遺癥的惡化以及延遲其發(fā)生，該研究小組對6周和6個(gè)月療程的V-GCV治療效果進(jìn)行討論分析顯示，雖然一些研究表明延長療程較安全，且口服治療耐受性好，甚至在新生兒期開始口服V-GCV的長療程治療(6個(gè)月)結(jié)果顯示能改善患兒的聽力預(yù)后。但還沒有足夠證據(jù)支持先天性HCMV感染患兒的長療程治療，亦沒有研究表明增加口服V-GCV劑量可改善療效。

　　3．其他抗病毒藥物的應(yīng)用當(dāng)患兒不能耐受GCV治療或出現(xiàn)GCV耐藥時(shí)，需使用其他抗病毒藥物。目前常用的為膦甲酸和西多福韋，但這些藥物對腎、骨骼和牙齒具有明顯的毒性反應(yīng)，且兒童用藥的經(jīng)驗(yàn)有限。馬立巴韋目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究表明其腎毒性小，一般不會(huì)引起骨髓抑制。最近在造血干細(xì)胞移植人群進(jìn)行的臨床Ⅲ期試驗(yàn)的失敗，可能導(dǎo)致馬立巴韋不會(huì)用于治療先天性HCMV感染。其他具有抗HCMV活性的抗病毒藥物正在研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，包括托美洛韋(BAY38-4766)、十六烷-西多福韋和十八烷氧基乙基西多福韋等。

　　目前，關(guān)于無癥狀性先天性HCMV感染患兒的治療研究較少，作者的觀點(diǎn)是對于無癥狀患兒，推薦使用最小劑量，以盡量平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益比。開始于新生兒期以外的治療是否能改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局尚不明確，需要更多大樣本的研究資料來支持治療。

　　六、先天性HCMV感染的隨訪

　　因?yàn)橄忍煨訦CMV感染會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，所以應(yīng)進(jìn)行必要的隨訪監(jiān)測。監(jiān)測的內(nèi)容包括神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估、聽覺腦干誘發(fā)電位、眼底檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶水平、膽紅素水平、HCMV-DNA的病毒載量和尿樣病毒學(xué)分離等。

　　1．聽力隨訪SNHL可在出生時(shí)即存在，也可呈進(jìn)展性發(fā)展，因此需要出生后第1年需每3～6個(gè)月檢測1次，以后每0.5年1次直到3歲，此后每年1次直到6歲，以盡早發(fā)現(xiàn)和判斷聽力惡化。

　　2．眼科隨訪癥狀性先天性HCMV感染患兒有遲發(fā)型脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和斜視的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)該堅(jiān)持每年進(jìn)行1次隨訪，到5歲左右。

　　3.口腔科隨訪先天性HCMV感染患兒有牙釉質(zhì)發(fā)育不全和鈣化不全存在的風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要進(jìn)行定期的口腔科隨訪。

　　4.其他神經(jīng)系統(tǒng)隨訪出生時(shí)懷疑小頭畸形的患兒應(yīng)該定期監(jiān)測頭圍，腦癱患兒需聽取?？婆R床醫(yī)師的建議進(jìn)行必要的康復(fù)治療，癥狀性先天性HCMV感染患兒應(yīng)盡量堅(jiān)持定期隨訪以便早期發(fā)現(xiàn)異常進(jìn)行早期干預(yù)治療。

　　巨細(xì)胞包涵體

　　七、先天性HCMV感染的預(yù)防

　　1．主動(dòng)和被動(dòng)免疫HCMV疫苗是解決先天性HCMV感染最有希望的方法。有效的疫苗可發(fā)生防止神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和其他殘疾，使兒童終身受益，并可強(qiáng)有力的節(jié)約社會(huì)醫(yī)療成本。

　　Towne株是HCMV減毒活疫苗株，具有抗HCMV功效，但在一項(xiàng)對孕婦HCMV感染預(yù)防的研究中卻沒有減少HCMV感染的發(fā)生率。因此其作為先天性HCMV感染的疫苗受到質(zhì)疑。最近由減毒的Towne株和低減毒的Toledo株重組合成的“嵌合體”疫苗和純化蛋白DNA亞型疫苗正在臨床試驗(yàn)階段。HCMV的gB蛋白和含MF59佐劑疫苗的臨床試驗(yàn)表明，接種疫苗可減少產(chǎn)后女性發(fā)生HCMV感染。gB亞型疫苗的功效在一組實(shí)體器官移植患者的Ⅱ期研究中亦得到證實(shí)。

　　動(dòng)物模型和人群觀察研究表明，原發(fā)性HCMV感染的孕婦注射HCMV-HIG，可有效預(yù)防胎兒感染。一項(xiàng)回顧性觀察研究表明，對孕婦注射HCMV—HIG可降低HCMV宮內(nèi)傳播發(fā)生率，且孕期使用HCMV—HIG還可改善神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局，但尚需進(jìn)行大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

　　2．篩查和預(yù)防目前一些國家已使用干血片檢測HCMV—DNA篩查先天性HCMV感染，其優(yōu)點(diǎn)是可及早發(fā)現(xiàn)具有遲發(fā)型SNHL風(fēng)險(xiǎn)的患兒，以盡早實(shí)施預(yù)防干預(yù)來減低對語言發(fā)育的損害，早期發(fā)現(xiàn)腦損傷，進(jìn)行康復(fù)治療，但會(huì)對那些結(jié)局

　　正常的父母造成不必要的焦慮。

　　因?yàn)樯袩o有效疫苗對新生兒進(jìn)行主動(dòng)免疫，所以，孕婦要盡可能降低暴露于HCMV的風(fēng)險(xiǎn)。血清學(xué)陰性的女性接觸了日托機(jī)構(gòu)嬰兒或HCMV感染患兒的唾液或尿液后，可進(jìn)行有效的清潔洗手等預(yù)防性的衛(wèi)生措施來防止HCMV感染。