這幾年來(lái)，腫瘤治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展就是腫瘤的免疫治療了。其中，最火的兩種，CAR-T和PD-(L)1抗體，分別解決了T細(xì)胞識(shí)別腫瘤和被腫瘤微環(huán)境抑制的問(wèn)題。更是有人把這兩種方法結(jié)合起來(lái)，造出自帶分泌PD-1抗體功能的裝甲CAR-T，讓CAR-T也能應(yīng)對(duì)微環(huán)境險(xiǎn)惡的實(shí)體瘤。

雖說(shuō)有了CAR-T和PD-(L)1抗體這兩種不錯(cuò)的免疫療法，科學(xué)家們也從來(lái)沒(méi)有停止過(guò)去尋找效果更好、副作用更少的新方法。

近日，中國(guó)第三軍醫(yī)大學(xué)和清華大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，核受體NR4A1調(diào)控了T細(xì)胞的功能障礙，或可成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。而美國(guó)拉霍亞免疫學(xué)研究所的科學(xué)家更進(jìn)一步，在CAR-T細(xì)胞中去除了NR4A家族，獲得了更好的治療效果，大幅延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間。這兩項(xiàng)研究在Nature上同期發(fā)表[1,2]。

免疫這活兒，實(shí)在是不好干，又要?dú)?，又不能傷害正常組織。為了避免免疫系統(tǒng)和各種病原體、癌細(xì)胞的戰(zhàn)爭(zhēng)波及無(wú)辜的正常組織，各種免疫細(xì)胞上都有一些抑制性的免疫檢查點(diǎn)，與正常組織上的相應(yīng)配體作用，抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，比如T細(xì)胞上著名的PD-1。

不過(guò)在腫瘤中，這一套避免過(guò)度的免疫反應(yīng)的系統(tǒng)卻被腫瘤劫持了，用來(lái)保護(hù)腫瘤自己逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和絞殺。對(duì)此，PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，阻斷免疫檢查點(diǎn)的抑制信號(hào)，釋放免疫系統(tǒng)的潛能，殺死腫瘤。

但是目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，療效雖好，有效率卻不是很高[3]，雖說(shuō)可以通過(guò)腫瘤突變負(fù)荷來(lái)預(yù)測(cè)治療效果，但要是能有療效更好，適用范圍更廣的方法就更好了。

對(duì)此，清華大學(xué)的董晨教授和他的研究團(tuán)隊(duì)，用他們自己開(kāi)發(fā)的方法誘導(dǎo)出功能障礙的T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳學(xué)評(píng)估，試圖找出一種更為徹底的釋放免疫系統(tǒng)潛能的方法。

研究人員發(fā)現(xiàn)這些功能障礙的T細(xì)胞與正常的T細(xì)胞有著很大的差別，它們失能相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄抑制因子表達(dá)升高，而產(chǎn)生免疫作用的IL-2等效應(yīng)因子和掌管蛋白質(zhì)翻譯核糖體相關(guān)基因表達(dá)下降。進(jìn)一步的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)分析顯示，核受體NR4A1可能與T細(xì)胞的耐受有著密切的聯(lián)系。

有了目標(biāo)，接下來(lái)就該去驗(yàn)證了。研究人員在CD4+T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)了NR4A1，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)的免疫因子IL-2減少了，失能相關(guān)基因表達(dá)升高了，還抑制了向Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化。而在CD8+T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)NR4A1，也讓免疫因子IFN-γ的產(chǎn)量下降了。

反之，如果敲除掉T細(xì)胞中的NR4A1，IL-2和IFN-γ的產(chǎn)量都會(huì)提高，T細(xì)胞的增殖也會(huì)變快。如果把這些NR4A1缺失的T細(xì)胞接種到結(jié)腸炎小鼠上，小鼠的炎癥也會(huì)加重，體重減輕更為明顯。

而在荷瘤小鼠上，缺失NR4A1的腫瘤特異性T細(xì)胞，則能更有效的在腫瘤中浸潤(rùn)，殺滅腫瘤。而且這些T細(xì)胞表面，免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和TIM-3的表達(dá)也大為降低了。

而這個(gè)TIM-3的配體，經(jīng)常會(huì)在接受PD-1阻斷治療后，在腫瘤里上調(diào)，正是腫瘤逃避免疫治療的機(jī)制之一[4]。

NR4A1及其相關(guān)通路，很可能是一個(gè)有前途的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)！

不過(guò)在治療上，美國(guó)的團(tuán)隊(duì)走在了前面。他們分析了黑色素瘤小鼠中，T細(xì)胞衰竭的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)NF-AT和NR4A家族可能是導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的元兇。

隨后，美國(guó)的科學(xué)家測(cè)試了敲除NR4A家族在CAR-T療法中的作用。結(jié)果顯示，敲除了NR4A1、NR4A2和NR4A3的CAR-T細(xì)胞，療效好于普通的CAR-T，也好于單獨(dú)敲除其中一種NR4A的CAR-T。

不過(guò)這篇論文的第一作者JoyceChen也表示：“在這個(gè)研究結(jié)果和將其轉(zhuǎn)化為臨床治療方法之間仍有許多步驟。在不確定安全后果的情況下，不可能隨意地編輯人類細(xì)胞中的多個(gè)基因。然而，了解NF-AT和NR4A轉(zhuǎn)錄因子的作用可以解開(kāi)免疫學(xué)中的一個(gè)謎，為癌癥研究人員設(shè)計(jì)更好的治療方案提供了一個(gè)新的目標(biāo)。”