二甲雙胍被譽為神藥，但它依舊神秘。

大量的研究證實二甲雙胍能降糖、防癌抗癌，甚至還能抗衰老、抗霧霾；但遺憾的是，這些功效背后的分子機制至今鮮為人知。

近日，加拿大蒙特利爾大學的StephenW.Michnick教授團隊，憑借他們開發(fā)的一項新技術，讓我們得以一窺二甲雙胍在分子層面對生命體的神奇影響。

基于這項技術，他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍至少能影響745種蛋白的活性，而這些蛋白按照功能分屬代謝、信號傳遞、轉運等4大類。在一定程度上，讓我們明白了二甲雙胍兼具降糖、防癌抗癌和延緩衰老的原因。他們的這項研究成果刊登在頂級期刊《細胞》雜志上[1]。

從1656年，英國植物學家兼醫(yī)生Culpeper首次報道山羊豆能降血糖[2]；到1922年，愛爾蘭化學家首次合成出二甲雙胍[3]；再到2011年，二甲雙胍被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單[4]。

二甲雙胍已經(jīng)成為全世界處方量最大的口服降糖藥。不過，二甲雙胍進入人體之后，結合的靶點到底是啥，目前還不清楚，有研究說可能是單靶點，有研究說應該是多靶點[5]。

搞不清楚藥物的作用靶點，就不能深入地認識疾病，難以開發(fā)更加有效的藥物。其實啊，目前不少藥物都面臨這樣的問題。

Michnick教授團隊認為，目前的技術手段都不好使啊。于是他們基于蛋白片段互補分析（PCA）技術，開發(fā)了“同源物動力學”蛋白片段互補分析（hdPCA）技術。

這個技術看名字挺復雜，實際上啊，也確實非常復雜。

簡單來說，是這樣的。在自然界中啊，有些蛋白質比較獨特，把它切成兩段，這兩段都沒有功能，一旦這兩段蛋白相遇，它們就會結合在一起，組成完整蛋白，對應的功能就會恢復正常。這就是所謂的蛋白片段互補。

例如，對細胞存活和增殖至關重要，催化二氫葉酸還原成四氫葉酸，為嘌呤和胸苷酸合成提供前體的二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR）。

如果奇點糕想研究某兩個蛋白質（X和Y）之間是否有相互作用，我可以在DHFR已經(jīng)缺失的細菌里，把DHFR的前半截連在X上，把DHFR的后半截連在Y蛋白上，然后在培養(yǎng)基里加入二氫葉酸。你應該已經(jīng)猜到了。如果這個細菌活下來了，那就說明，X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了，DHFR的功能恢復了；如果細菌都死了，那就說明X蛋白和Y蛋白沒有結合。

這個就是蛋白片段互補分析（PCA）技術了。

不過呢，Michnick教授團隊要研究的不是蛋白質之間的相互作用，而是在藥物的處理下，單個蛋白質的狀態(tài)。所以他們對PCA技術做了改進，將報告基因的兩段都連在同一個蛋白上，然后通過有性生殖獲得雜合子（如上圖）。如果某種蛋白起作用需要自身聚合，那么這種聚合就會讓細胞生存；如果這個蛋白發(fā)揮作用恰巧不需要自身聚合，那么就死亡。

你可能也看出來了，這種方法會漏掉那些發(fā)揮作用不需要聚合的蛋白。當然這就是這個方法的缺陷，不過有研究表明，生物體內的蛋白復合物比例可能并不低，有些生物至少有50%的蛋白質要形成同源聚合物[6]。

技術平臺在酵母體內搭建好之后，研究人員首先用免疫抑制劑雷帕霉素作為檢驗平臺可靠性的藥物。這個藥物不僅作用靶點明確，而且還有比較齊全的數(shù)據(jù)庫可以用來驗證這個平臺的分析結果[7]。

雷帕霉素的分析結果不僅驗證了hdPCA平臺的可靠性，并且還發(fā)現(xiàn)蛋白片段互補信號低，也就是某個蛋白形成同源聚合體的能力弱，與蛋白活性降低相關；反之，與蛋白活性增強相關。

這些研究成果，為研究靶點不明確的二甲雙胍奠定了良好的基礎。

當研究人員用二甲雙胍來篩選時，他們發(fā)現(xiàn)有342個蛋白的信號增強，403個蛋白的信號減弱。研究人員把這745個蛋白分成了代謝、信號傳導和調節(jié)、轉運和其他過程等4大類。

從糖代謝的角度而言，之前有研究表明，二甲雙胍可以刺激細胞攝取葡萄糖，降低糖異生和細胞呼吸能力，并增加甘油和乳酸的濃度[8]。hdPCA篩選顯示，參與葡萄糖轉運的蛋白信號增加，降解糖異生酶的蛋白信號增加，以及甘油和乙醇生產(chǎn)的酶信號增加；而檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化相關的蛋白hdPCA信號降低。這與之前的發(fā)現(xiàn)相吻合。

從衰老和癌癥的角度而言。二甲雙胍處理之后，與衰老有關的蛋白hdPCA信號降低，這與之前在長壽酵母中觀察到的結果一致。而且，促進乳腺癌的TOR通路信號也降低，說明也受到了二甲雙胍的抑制。有趣的是，二甲雙胍似乎可以促進DNA的修復，因為與DNA修復相關的蛋白信號顯著升高?？磥恚纂p胍抗癌防癌是有依據(jù)的。

最后，讓研究人員感到驚喜的是，二甲雙胍對細胞鐵代謝的影響。從hdPCA信號的變化來看，二甲雙胍似乎導致細胞表現(xiàn)出全面的鐵缺乏現(xiàn)象。實際上，在鐵被限制的情況下，研究人員已經(jīng)在多種生物中觀察到呼吸能力降低、葡萄糖攝取增加、甘油產(chǎn)量增加、TOR途徑抑制、壽命增加和DNA修復激活。這也暗示，鐵代謝途徑，可能是二甲雙胍作用的重要靶點。

總之，Michnick教授團隊的這項研究，讓我們對二甲雙胍之神，有了一定的認識。后面想要進一步研究二甲雙胍對具體疾病的作用機制，這個研究里面有豐富的材料值得去挖掘。