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荷爾蒙asprosin:控制體重藥物新靶點?

摘要:Asprosin(白脂素)是由哺乳動物白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白激素。該激素在產(chǎn)生后會被轉(zhuǎn)移到肝臟,繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號通路來促進肝臟釋放葡萄糖進入血液。

  這一期的《自然醫(yī)藥》發(fā)表一篇貝勒醫(yī)學院科學家發(fā)表的研究結(jié)果,作者發(fā)現(xiàn)一種由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以進入中樞,通過激活AgRP+神經(jīng)元增加食欲、蓄積脂肪、增加體重。小鼠和人體如果因基因變異缺少這個激素可造成能量攝入低于正常,而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常對照。作者找到一個asprosin抗體并發(fā)現(xiàn)這個抗體可以降低肥胖小鼠的食物攝入和體重。這為厭食癥和減肥提供了一個新的生物靶點。

  藥源解析

  Asprosin是去年這個小組發(fā)現(xiàn)的一個140個氨基酸蛋白荷爾蒙,當時發(fā)現(xiàn)可以在饑餓狀態(tài)誘導肝葡萄糖合成。血液asporin濃度在饑餓時上升、飯后下降,說明這個荷爾蒙在能量代謝中可能有一定作用。Asprosin源自對一種叫做NPS綜合癥的基因?qū)W研究,這類病人食物攝入低于正常人、極度消瘦。后來發(fā)現(xiàn)這類人FBN1基因變異,而asprosin是這個基因表達蛋白的一段。

  這篇最新的研究中作者用CRISPR技術(shù)敲除了小鼠FBN1基因,結(jié)果這些小鼠體重低于對照、血液asprosin濃度為對照組一半。正常食物喂養(yǎng)這些小鼠體重增長比對照慢,用高脂肪食物喂養(yǎng)則與正常對照體重差距進一步擴大。即使用高脂肪食物喂養(yǎng)FBN1敲除小鼠也不會得糖尿病、也不肥胖,只是能量支出開始正常化。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物攝入完全正?;?,而靜脈注射一個asprosin抗體則降低肥胖小鼠的體重和食物攝入。作者通過一系列實驗證明asprosin進入中樞通過激活AgRP+神經(jīng)元、抑制POMC+而控制能量代謝。

  這些數(shù)據(jù)表明asprosin或其類似物可能作為厭食癥或進食障礙(如腫瘤患者)藥物,而asprosin抗體則可以作為減肥藥。文章中用的抗體需要靜脈注射,作為減肥藥可能不太現(xiàn)實,但皮下注射減肥藥已經(jīng)被利拉魯肽證明在商業(yè)上可行。小分子asprosin受體拮抗劑也可以抑制、激動劑可增強asprosin的生物功能,這樣的小分子藥物可能避免注射給藥。但現(xiàn)在asprosin的中樞受體還未被發(fā)現(xiàn)。

  當然人的能量代謝比小鼠要復雜得多,感恩節(jié)asprosin分泌并不比平時高、但多數(shù)人昨天都吃的溝滿壕平。社交環(huán)境可能是多種令小鼠減肥藥到了人體療效大減的因素之一。和asprosin十分類似的另一個胃腸荷爾蒙ghrelin也增加食欲、血液濃度與能量供給幾乎反平行,但除了一個ghrelin類似物被批準作為狗藥之外無論ghrelin受體激動劑和拮抗劑都未能在臨床試驗顯示足夠療效。另一個脂肪分泌荷爾蒙leptin曾令業(yè)界以為找到了控制脂肪的總司令,但除了metreleptin上市用于治療罕見脂肪萎縮癥外也無其它產(chǎn)品上市。希望asporin的發(fā)現(xiàn)能令消瘦的減肥藥研發(fā)體重有所增加。

  Asprosin,一個新發(fā)現(xiàn)的與葡萄糖調(diào)控相關(guān)的激素

  Asprosin(白脂素)是由哺乳動物白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白激素。該激素在產(chǎn)生后會被轉(zhuǎn)移到肝臟,繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號通路來促進肝臟釋放葡萄糖進入血液。

  一篇發(fā)表于Cell上的文章揭示了Asprosin的發(fā)現(xiàn)之旅。有趣的是,這篇文章的本意是研究新生兒型早衰癥(NPS),沒想到在這個過程中,發(fā)現(xiàn)了一個與2型糖尿病相關(guān)的激素-Asprosin。下面我們將簡要介紹一下這個奇特之旅。

  NPS是一種遺傳性障礙,患者會不斷積累脂肪。研究者們在研究的過程中發(fā)現(xiàn)NPS患者的pFBN1(profibrillin)在編碼中會被截去一段,導致pFBN1的C端缺失,而缺失的這段被命名為Asprosin。NPS患者由于缺少Asprosin激素,肝臟釋放葡萄糖進入血液的過程無法完成,所以機體中通常會表現(xiàn)出較低水平的血糖和胰島素。

  高血糖和高胰島素水平的肥胖/糖尿病個體中的Asprosin激素水平往往較高,Chopra團隊發(fā)現(xiàn)肥胖個體血液中Asprosin的含量大約是非肥胖個體的兩倍,他們同時提出肥胖程度與體內(nèi)Asprosin的含量呈正相關(guān)。研究者們想到可以利用特殊抗體來中和Asprosin,以幫助減少患者肝臟中釋放的葡萄糖水平,從而促進胰腺細胞釋放較少量的胰島素。

  值得一提的是,F(xiàn)BN1基因不僅編碼Asprosin(氨基酸殘基2732–2871),這個基因同時編碼fibrillin1。在1986年,Engvall首次分離出fibrillin1蛋白。云克隆公司已開發(fā)出此蛋白相關(guān)產(chǎn)品,如RPA593Hu01、PAA593Hu01、SEA593Hu、SCA593Hu等。它是一種巨大的糖蛋白,是結(jié)締組織中微原纖維的鈣離子結(jié)合蛋白質(zhì),其缺陷與常染色體顯性遺傳的馬方綜合征有關(guān)。馬方綜合征為一種遺傳性結(jié)締組織疾病,患病特征為四肢、手指、腳趾細長不勻稱,身高明顯超出常人,伴有心血管系統(tǒng)異常。

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