First-in-class多發(fā)性骨髓瘤藥物硼替佐米的合成

2017-11-08 來源：藥渡標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：分子的成藥狀態(tài)直接關(guān)系到藥物的活性，烷基硼酸的不穩(wěn)定性以及溫和條件下易成酸酐的屬性嚴(yán)重影響該分子的成藥性，能夠合成和長時(shí)間儲存分析純的烷基硼酸因此顯得尤為重要。

　　硼替佐米舊稱PS-341，是第一個(gè)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的靜脈注射用蛋白酶體(proteasome)抑制劑。商品名：萬珂?VELCADE?。本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松(MP方案)用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；本品可用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過一種治療。

　　硼替佐米由千年制藥(Millennium)開發(fā)，首先于2003年5月13日獲FDA批準(zhǔn)，由千年制藥(2008年被武田收購)在美國上市銷售，由強(qiáng)生(楊森)在歐洲和日本上市銷售。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，MM的發(fā)病率是十萬分之二左右，是第二大血液疾病，在硼替佐米之前，治療該種疾病的主要藥物是烷基化試劑美法侖(Melphalan)和潑尼松(Prednisone)，且僅有延長生存期的效果，無治療效果。與之相對硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑在一項(xiàng)192人參與的臨床2期研究中以35%的高應(yīng)答率成為治療該類疾病的新希望，硼替佐米在隨后還擴(kuò)增了套細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥。

　　目前在中國范圍內(nèi)銷售該藥的企業(yè)有很多，包括西安楊森、成都通德、辰欣藥業(yè)、一心制藥、海南錦瑞、杭中美華東制藥、哈藥集團(tuán)、湖北宏中藥業(yè)、江蘇奧賽康、江蘇豪森、江蘇先聲、連云港潤眾、齊魯制藥、山東羅欣藥業(yè)、山東新時(shí)代、上海創(chuàng)諾、神隆醫(yī)藥、蘇州立新制藥、伊藤藥業(yè)、浙江海正、正大天晴、重慶醫(yī)藥。

　　下圖是武田制藥和強(qiáng)生2012至2016年的財(cái)務(wù)報(bào)告內(nèi)統(tǒng)計(jì)的硼替佐米銷售情況。

　　過去二十幾年間蛋白酶體抑制劑一直被廣泛研究，許多合成或天然抑制劑均接受過測試，結(jié)構(gòu)以二肽和三肽為主。最早報(bào)道的抑制劑是MG132(2)，包含有醛的活性部分可以可逆的與蛋白酶體活性位點(diǎn)蘇氨酸結(jié)合，但是MG132(2)的選擇性較差。用乙烯砜更換活性部分，ZL3VS以非可逆的與靶點(diǎn)結(jié)合，當(dāng)更換為硼酸時(shí)(4)極大的提升了藥效和選擇性。(5)是在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)口服活性的蛋白酶體抑制劑。

　　硼替佐米是一種肽類似物，合成起始于商品化的頻哪醇硼酸酯16，與現(xiàn)場生產(chǎn)的二異丙基氨基鋰(LDA)反應(yīng)得到中間體18，在路易斯酸催化條件下發(fā)生重排反應(yīng)得到分子17，實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)在體系內(nèi)加入0.5-1.0當(dāng)量的氯化鋅可以有效降低產(chǎn)物的差向異構(gòu)現(xiàn)象，分析原因是現(xiàn)場生成的氯化鋰起到一定作用。分子17與LiHMDS發(fā)生取代反應(yīng)得到分子19，最后經(jīng)脫硅作用在TFA中處理重結(jié)晶，可以得到很高的光學(xué)純度(dr>97:3)。

　　具有手性的鹽20在多肽偶聯(lián)劑TBTU條件下與21發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到分子22。分子22在乙酸溶劑條件下通入氯化氫(gaseous.HCI)氣體脫去Boc保護(hù)得到分子23，并以鹽的形式結(jié)晶出來，純化之后與2-吡嗪甲酸24偶聯(lián)得到分子25，所使用的偶聯(lián)試劑依然是TBTU。最后，用異丁基硼酸酯在酸性條件下置換出頻哪醇硼酸酯16，16可以繼續(xù)在下一個(gè)反應(yīng)循環(huán)中使用。這條路徑總產(chǎn)率(>99%w/w)35%。

　　分子的成藥狀態(tài)直接關(guān)系到藥物的活性，烷基硼酸的不穩(wěn)定性以及溫和條件下易成酸酐的屬性嚴(yán)重影響該分子的成藥性，能夠合成和長時(shí)間儲存分析純的烷基硼酸因此顯得尤為重要。

　　為了突破這一局限，酸酐分子26在D-甘露醇的水溶液里低壓凍干得到分子27，分子27相對分子26在儲存方面更穩(wěn)當(dāng)，并能夠儲存在鹽水當(dāng)中。

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鼻咽癌,肺癌,乳腺癌,多發(fā)性骨髓瘤,白血病。

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本品增強(qiáng)免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等。可配合化療、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。

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本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮(zhèn)痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節(jié)炎：除

健客價(jià)：￥3

本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮(zhèn)痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節(jié)炎：除風(fēng)

健客價(jià)：￥4

阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應(yīng)癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，冠狀動脈旁路術(shù)(CABG)，頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險(xiǎn)因素者（冠心病家族史、

健客價(jià)：￥15

平肝熄風(fēng)、安神化痰。用于輕中度小兒多發(fā)性抽動癥屬中醫(yī)肝風(fēng)內(nèi)動挾痰證者。癥見頭、頸、五官或肢體不自主抽動，喉中發(fā)出一場聲音，煩躁易怒，多夢易驚，射洪苔白膩，脈弦滑等。

健客價(jià)：￥140

養(yǎng)心安神，抑風(fēng)。用于龍失調(diào)引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語，多夢，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結(jié)。

健客價(jià)：￥34

活血化瘀，活絡(luò)通脈，改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復(fù)缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止腦血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血粘度，增強(qiáng)頸動脈血流量，主要用于心腦血管栓塞性病癥，主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語騫澀、偏身麻木。

健客價(jià)：￥30.5

鎮(zhèn)驚，安神，行氣。用于心慌氣短，心神不安，氣血淤滯，胸肋刺痛等。

健客價(jià)：￥50

本品主要用于抑制血小板聚集，減少動脈粥樣硬化患者的心肌梗塞、暫時(shí)性腦缺血或中風(fēng)發(fā)生。同時(shí)可用于鎮(zhèn)痛，消炎，解熱，抗風(fēng)濕。詳見說明書。

健客價(jià)：￥21

用于防治血栓栓塞，降低心肌梗塞、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療；也可用于外科手術(shù)后的心瓣膜病及人工瓣膜手術(shù)后原發(fā)性、復(fù)發(fā)性血栓靜脈炎等。

健客價(jià)：￥23

抗血栓：本品對血小板聚集的抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定性心絞痛。

健客價(jià)：￥16

補(bǔ)肝益腎，養(yǎng)血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢、健忘。

健客價(jià)：￥16

抑制下述情況時(shí)的血小板粘附和聚集：1.不穩(wěn)定性心絞痛(冠狀動脈血流障礙所致的心臟疼痛)；2.急性心肌梗死；3.預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)等。

健客價(jià)：￥4.6

用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。

健客價(jià)：￥20

抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。

健客價(jià)：￥9

抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩(wěn)定性心絞痛(冠狀動脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預(yù)防心肌梗塞復(fù)發(fā)； 4.動脈血管的術(shù)后(動脈外科手術(shù)介入后如主動脈冠狀動脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預(yù)防大腦一過性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現(xiàn)早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過性癱瘓或一過性失明)后預(yù)防腦梗塞。

健客價(jià)：￥10