亞盛醫(yī)藥7月18日宣布，其自主設計開發(fā)且具有全球知識產(chǎn)權的1類抗腫瘤新藥APG-115近日獲得CFDA頒發(fā)的臨床試驗批件。這是APG-115繼2016年6月獲得美國FDA臨床批準之后取得的又一重大進展。APG-115是國內(nèi)首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑，將填補國內(nèi)在該靶點藥物開發(fā)領域內(nèi)的空白。

　　APG-115為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個最重要的抑制因子，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解,活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發(fā)領域熱點與重點之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發(fā)帶來相當大的困難，導致全球該領域的在研藥物屈指可數(shù)。全球針對該靶點尚未有上市藥物，而國內(nèi)在該領域的在研藥物除APG-115外尚未見有其它報道。

　　從作用機制來看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制劑，能有效激活p53調(diào)控的細胞凋亡。“APG-115是作用于新靶點MDM2-p53的全新機制、全新結構的小分子抑制劑，其研發(fā)成功，將會填補國內(nèi)在MDM2-p53靶點領域內(nèi)的藥物空白。而與國際在研同類藥物相比，APG-115具有更好的成藥性前景，具備同類最優(yōu)潛力。”亞盛醫(yī)藥首席科學官王少萌教授表示。

　　據(jù)王少萌教授介紹，目前靶向作用于MDM2靶點的藥物均處于研發(fā)階段，進度較快的有羅氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安進公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著的活性和給藥優(yōu)勢；且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構化反應及中性環(huán)境溶解性差的藥學缺陷，同時活性為MI-773的10倍以上。

　　臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動物實驗給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯(lián)用可增強對腫瘤的抑制作用。已有研究1表明，聯(lián)合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在AML體外及體內(nèi)模型中產(chǎn)生強效協(xié)同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細胞周期依賴型，只有當細胞經(jīng)歷至少兩個周期后其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細胞死亡程序的動力加快。目前，羅氏公司正在開展其MDM2-p53抑制劑（idasanutlin/RG-7388）與Bcl-2抑制劑（venetoclax/ABT-199）聯(lián)合用于復發(fā)或難治性AML的臨床I期研究。

　　亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊博士表示，“我們非常期待APG-115臨床試驗在中國的啟動，公司將加快APG-115在中美兩國的同步臨床開發(fā)進度，爭取早日將項目投入市場，為肉瘤、急性髓細胞白血?。ˋML）、腺樣囊性腫瘤（ACC）等“無藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物”。他特別指出，p53蛋白在人體腫瘤當中所具有的重要作用，也為APG-115的臨床聯(lián)合治療提供了更多的探索空間。比如美國今年初有報道顯示，部分病人接受PD-1抑制劑治療期間出現(xiàn)“超級進展性（hyperprogressive）”疾病，在這種疾病中，腫瘤異?？焖偕L。通過分析這些病人的腫瘤基因發(fā)現(xiàn)，一個重要變化是MDM2的基因擴增（拷貝數(shù)增加）。因此，APG-115不僅僅是填補國內(nèi)的空白，更重要的是可以在臨床聯(lián)合治療方面有望實現(xiàn)突破。

　　亞盛醫(yī)藥歷經(jīng)數(shù)年的不斷探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計和開發(fā)領域形成了獨有的領先核心技術，目前已在細胞凋亡領域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶點在內(nèi)的豐富的臨床階段產(chǎn)品管線，完善的布局使得亞盛醫(yī)藥在未來臨床聯(lián)用的治療方案設計中具有更靈活多樣的選擇。

　　關于APG-115

　　APG-115為全新化學結構、口服有效的新一代MDM2-p53小分子抑制劑，與全球其它在研的MDM2-p53抑制劑相比，APG-115具有顯著的治療活性與給藥優(yōu)勢，具備同類最優(yōu)潛力。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制。APG-115于2016年6月獲得美國FDA批準進入臨床，目前在美國處于臨床I期試驗；APG-115于2017年7月獲得CFDA批準進入臨床，是中國首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑新藥。APG-115由亞盛醫(yī)藥自主設計開發(fā)，具有全球知識產(chǎn)權。

　　關于亞盛醫(yī)藥

　　亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病治療領域已成功布局，尤其在細胞凋亡和自噬雙通道調(diào)控抗腫瘤藥物領域的研發(fā)領先全球，所有在研項目均為新化合物結構的原創(chuàng)1類新藥，填補國內(nèi)空白，并旨在進軍國際高端醫(yī)藥市場。公司擁有一百多項國際發(fā)明專利，已成功開發(fā)近10項原創(chuàng)新藥，其中6項已分別進入到中國、美國及澳大利亞的I-II期臨床開發(fā)階段。

　　公司研發(fā)產(chǎn)品管線主要專注細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑，通過抑制BCL-2/Bcl-XL，IAP和MDM2-p53等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑；與腫瘤治療的有密切相關性的表觀遺傳學靶點的抑制劑等。