Nature：光遺傳學的光終于照到腫瘤免疫治療領域！

2017-06-06 來源：國際新康界標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：“光照一照，你的腫瘤就縮小”聽起來像是科幻，或者是某些赤腳民科的夸大其辭，際實上這是羅徹斯特大學的研究者們經過謹慎研究的結果，他們把一個非常新穎而有效的武器—光遺傳學應用到了腫瘤免疫治療領域，有效地緩解了實體瘤微環(huán)境的免疫抑制，腫瘤明顯縮小。

　　眾所周知，實體瘤周圍有免疫抑制的微環(huán)境，導致免疫治療效果不佳，羅徹斯特大學的研究者們用光來作為引導T細胞殺傷的媒介，在特定地方給予光刺激，可以激活免疫系統(tǒng)，改變腫瘤造成的微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。

　　1,他們是如何把光和腫瘤聯(lián)系到一起的呢？

　　前期研究表明，TGFβ介導的IP3蛋白的產生和Treg對細胞毒性T細胞（CTL）的殺傷功能的抑制有關，而抑制IP3蛋白濃度，能導致TCR依賴的細胞內的Ca2+濃度的降低。于是研究者們想到，使Ca2+的濃度升高，也許能降低局部的Treg對CTL的影響，進而解除微環(huán)境的免疫抑制。

　　2,那么問題來了，如何控制細胞內的Ca2+濃度？

　　他們一拍腦袋，想到了在神經元研究中大放異彩的光遺傳學方法。

　　光遺傳學方法最早在2005年由斯坦福大學的EdwardSBoyden和KarlDeisseroth教授研究出，他們使用慢病毒基因載體結合高速光開關將一種天然的海藻蛋白質ChR2（Channelrhodopsin-2）轉染到神經元中，實現(xiàn)動作電位與突觸傳導的興奮抑制性控制。

　　這種蛋白是具有7次跨膜結構的光敏感的陽離子通道蛋白，其特殊之處在于，受到光照后，蛋白結構改變，對陽離子通透性增加。

　　何不就用它來控制Ca2+濃度？光照后，轉染了通道蛋白基因的CTL在接受光照后，Ca2+從細胞外流入細胞內，自然解除了Treg的抑制。

　　他們把這一設想付諸實踐，在患有黑色素瘤的小鼠上驗證。小鼠的耳朵上長有黑色素瘤，他們在小鼠的長瘤處綁可以放出藍光的二極管，在小鼠體內輸入基因改造過的、可以釋放CatCh蛋白的細胞毒性T淋巴細胞。結果顯示，實驗組較對照組的腫瘤明顯縮小。

　　綁有LED的小鼠

　　本次實驗用到的CatCh是上述光敏感通道蛋白的一種。如果是平常的話，當T細胞表面的受體識別抗原后，要跨過重重大山才能釋放Ca2+（Ca2+需要由IP3介導，從內質網中釋放，而STIM1這個Ca2+的檢測器當檢測到內質網的儲備不足時，才會從外面尋求外部Ca2+的“支援”），非常麻煩，而CatCh則越過了這重重大山，提高了細胞膜對Ca的通透性，直接尋求外部Ca2+的“支援”。

　　此前，光遺傳學較多用于神經生物學上的研究，但這次羅徹斯特大學團隊創(chuàng)新性地把光遺傳學用于腫瘤免疫治療，給腫瘤解除免疫抑制提供了新途徑，不得不說他們的腦洞開得真大。

　　但是，值得注意的是，這種光引導的腫瘤免疫療法只能照到皮膚下300?μm處，所以只適用于像黑色素瘤這種皮膚表面的腫瘤，而要使它適用于深入組織的腫瘤，則要開發(fā)出更小更便捷的無線設備。更深入的研究正亟待人們去探索。

　　此外，在這次試驗中，用到的小鼠模型是已知的典型的Pmel-1TCR腫瘤模型，它的T細胞能夠表達的TCR和腫瘤細胞表面的抗原是一一對應的，也就是說，槍和靶都是已知的備好的，這篇文章要解決的是減小槍射到靶上面的阻力（很大程度上來自于Treg），但是真實世界中，腫瘤細胞表面的靶點多變而復雜，非常難以確認，需要經過仔細而謹慎的分析，才能夠確定腫瘤細胞表面能被T細胞識別的抗原——新抗原（Neoantigens）。

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