但是，我們也不得不承認(rèn)，在“物質(zhì)基礎(chǔ)和技術(shù)”尚未健全前開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，對(duì)制劑企業(yè)是個(gè)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)和負(fù)擔(dān)。

　　挑戰(zhàn)源于企業(yè)的綜合素質(zhì)要跟得上仿制藥質(zhì)量的提高以及提高質(zhì)量帶來(lái)的研發(fā)、工藝、GMP等系列變更，而負(fù)擔(dān)則來(lái)源于許多本不是制劑企業(yè)所需承擔(dān)或主要承擔(dān)的工作，比如輔料的質(zhì)量及控制。

　　業(yè)內(nèi)對(duì)藥用輔料規(guī)范管理的呼聲早已不是一天兩天了，早先的統(tǒng)一文號(hào)管理，到后期的DMF備案管理；而同時(shí)，由輔料引起的藥害事件也不是一件兩件了，齊二藥、毒膠囊都是由于輔料的質(zhì)量低下以及監(jiān)管不力造成的。

　　隨著“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”工作的全面展開，不管你企業(yè)和管理部門愿不愿意看到、愿不愿意遇到，輔料的種類、來(lái)源、質(zhì)量都會(huì)影響到仿制藥的質(zhì)量，尤其是影響到口服固體制劑溶出曲線和生物等效性的關(guān)鍵因素，是困擾我們管理部門、審評(píng)部門和企業(yè)工作的一大難題。

　　1藥用輔料的管理、規(guī)范尚未完善

　　2015版藥典，新增了第四部，以“藥用輔料”和附錄通則作為主要內(nèi)容，并進(jìn)行了定義：“藥物輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除了活性成分外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)”。

　　此輔料僅僅涉及制劑，卻造成了很大一部分管理的盲區(qū)：原料藥的起始物、原料藥的中間體、中藥材、中藥炮制品、中藥提取物等等算作輔料么，如何管理和進(jìn)行質(zhì)量控制。藥用輔料的管理尚未有規(guī)范、系統(tǒng)的法律法規(guī)，造成企業(yè)，尤其是制劑企業(yè)對(duì)所使用“輔料”是否是“藥用輔料”，是否合規(guī)都倍感模糊。

　　2制劑企業(yè)使用的輔料來(lái)源混亂

　　制劑企業(yè)所使用的輔料來(lái)源可謂是五花八門，有使用食品級(jí)的，有使用化工級(jí)的，還有使用化妝品級(jí)別的，有注射劑企業(yè)使用的“注射劑用藥物輔料（中國(guó)藥典2015年版四部）”的，也有不使用“注射劑用藥物輔料”的，因此輔料僅僅是所謂的“級(jí)別”就不下幾種，讓人眼花繚亂，無(wú)從選擇，就更別說(shuō)類似輔料的分類使用了。

　　這些輔料的使用是否“合法”，是否符合相關(guān)管理部門的要求，在非技術(shù)的“證明性文件”里都是模糊的定義和管理的，多是出現(xiàn)在指導(dǎo)原則和電子刊物里，而非管理法規(guī)和文件里，以致很多同行，都會(huì)對(duì)自己制劑所使用的輔料，尤其是沒(méi)有文號(hào)的進(jìn)口輔料的合法性進(jìn)行質(zhì)疑，很是頭疼。

　　3藥物輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源復(fù)雜、水平低下

　　藥物輔料存在著藥典標(biāo)準(zhǔn)（2015年版）、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、USP/EP/JP標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)標(biāo)/食品/化工標(biāo)準(zhǔn)等一系列的標(biāo)準(zhǔn)，且水平高低層級(jí)不同，有著極大的區(qū)別。有著法律效力的藥典2015年版本，輔料標(biāo)準(zhǔn)有270個(gè)，而USP/NF草草的數(shù)下，也有近幾百個(gè)（600個(gè)+）輔料標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的輔料標(biāo)準(zhǔn)體系無(wú)法滿足企業(yè)的實(shí)際需求。至于標(biāo)準(zhǔn)水平就不用提了。

　　4對(duì)輔料生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管能力低下

　　輔料生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管應(yīng)該是藥品制劑企業(yè)的審計(jì)和藥監(jiān)部門的監(jiān)督檢查雙重監(jiān)管，本該比制劑企業(yè)的單方檢查更為嚴(yán)密。

　　我國(guó)監(jiān)管部門目前來(lái)看工作繁重，任務(wù)不斷，無(wú)暇顧及輔料企業(yè)；而制劑企業(yè)更是沒(méi)有法律法規(guī)賦予其對(duì)輔料企業(yè)的審計(jì)權(quán)利，造成很多輔料企業(yè)不予配合，不提供或不完全提供所需的申報(bào)資料和審計(jì)資料，更別說(shuō)在輔料工藝等變更后，自覺(jué)主動(dòng)的報(bào)告給制劑企業(yè)了。

　　其實(shí)，回過(guò)頭看，近些年的藥害事件，大多是輔料引起的，對(duì)輔料企業(yè)監(jiān)管的疏忽，也是造成我國(guó)輔料管理混亂的一大因素。

　　5藥用輔料無(wú)官方版使用指南

　　千呼萬(wàn)喚，CDE終于有了“藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)”，可謂一大進(jìn)步，可是，卻沒(méi)有官方版本的使用指南，也無(wú)類似FDA的inactiveingredientsdatabase可以查詢到輔料使用量的數(shù)據(jù)庫(kù)，企業(yè)所使用輔料所參考的指南，多是“中國(guó)藥用輔料指南”等非官方版。

　　因此，使得制劑生產(chǎn)企業(yè)使用輔料“選擇多樣”、“添加多樣”的情況頻頻發(fā)生，尤其是在注射劑、眼用制劑中使用抑菌劑、防腐劑、增溶劑，帶來(lái)極大的安全隱患。

　　如何規(guī)范藥用輔料？

　　“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”工作即將“沖擊”我們制劑企業(yè)的時(shí)候，制劑企業(yè)更希望我們所需的“資源”能夠配合自身，進(jìn)行藥物制劑質(zhì)量的提高和一致性工作，而不是所有的工作一味的扔給制劑企業(yè)，制劑企業(yè)無(wú)力也無(wú)技術(shù)承擔(dān)“對(duì)口服固體輔料進(jìn)行精制以滿足注射用的要求”類似工作，也無(wú)力承擔(dān)對(duì)輔料進(jìn)行統(tǒng)一管理和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的工作。

　　鑒于藥用輔料工藝的穩(wěn)定性和質(zhì)量的連續(xù)性會(huì)極大的影響口服固體制劑的質(zhì)量，尤其是體外溶出曲線和生物等效性，因此，借助“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”的東風(fēng)，建議有關(guān)管理部門和技術(shù)部門以此為契機(jī)，開展對(duì)我國(guó)藥用輔料的統(tǒng)一規(guī)范工作。使得我們的仿制藥水品在提高的同時(shí)，至少有一項(xiàng)“物質(zhì)基礎(chǔ)”是同時(shí)跟進(jìn)和配合的。

　?。?）明細(xì)對(duì)文號(hào)管理和對(duì)備案管理的藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)控制理念、輔料的來(lái)源、輔料的分類以及申報(bào)資料要求，開展輔料的DMF管理；盡快制定針對(duì)藥用輔料的法律法規(guī)。

　?。?）在建立合適的法律體系的基礎(chǔ)上，采用制劑企業(yè)審計(jì)+動(dòng)態(tài)GMP核查+制劑注冊(cè)時(shí)輔料的有因檢查，對(duì)藥用輔料廠商進(jìn)行監(jiān)管；針對(duì)同一輔料同一廠家多家制劑企業(yè)使用的情況，也可以采用有資質(zhì)的第三方進(jìn)行審計(jì)，并公布審計(jì)結(jié)果，提供統(tǒng)一的技術(shù)資料。

　?。?）明確制劑企業(yè)和藥用輔料企業(yè)的職責(zé)，嚴(yán)格按照關(guān)聯(lián)審評(píng)的要求去進(jìn)行申報(bào)。尤其當(dāng)輔料生產(chǎn)企業(yè)的“原材料”進(jìn)行變更時(shí)，因由輔料廠商及時(shí)進(jìn)行研究，評(píng)估期變更對(duì)藥用輔料質(zhì)量概況的影響，及時(shí)備案變更信息，包括變更所進(jìn)行的研究，并及時(shí)通知和抄送制劑企業(yè)。厘清相互職責(zé)，規(guī)范管理。

　　還是那句話，“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”工作是一個(gè)綜合、復(fù)雜、長(zhǎng)期而又充滿了科學(xué)的工作，非一朝一夕能夠完成，我們制劑生產(chǎn)企業(yè)不能望而生畏，因?yàn)槠鋸?fù)雜性、長(zhǎng)期性、以及不可預(yù)估的費(fèi)用而退步不前，畢竟我們制劑企業(yè)才是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人。

　　也希望相關(guān)技術(shù)部門切勿急功近利、重政治指標(biāo)而輕科學(xué)研究，沉下心來(lái)，和企業(yè)一起，對(duì)與仿制藥質(zhì)量相關(guān)的因素進(jìn)行統(tǒng)一的研究和評(píng)價(jià)，并借助一致性評(píng)價(jià)工作，提高我國(guó)的藥用輔料、包材等質(zhì)量，建立相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)，真正使得我們的仿制藥在可及性和質(zhì)量上都前進(jìn)一大步。