與2007年版法規(guī)相比，新法規(guī)對(duì)仿制藥的定義、申請(qǐng)程序等均發(fā)生了明顯變化，對(duì)仿制藥的限定條件更為嚴(yán)格和準(zhǔn)確，仿制藥概念的適用范圍有所擴(kuò)大。

　　新法規(guī)結(jié)合當(dāng)前我國(guó)藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，進(jìn)一步精簡(jiǎn)了藥品注冊(cè)申報(bào)程序。在技術(shù)要求方面，保持與國(guó)際通行的標(biāo)準(zhǔn)相同，體現(xiàn)了全程控制、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)控制等理念。法規(guī)的變化將對(duì)仿制藥的研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

　　我國(guó)仿制藥概念的變化

　　我國(guó)仿制藥概念的變化我國(guó)對(duì)仿制藥的概念來(lái)源于2001年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》以及2002年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》，管理法及其實(shí)施條例提出了已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的概念。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年發(fā)布(已廢止)，并于2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，明確藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)等分類，其中新藥指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。仿制藥是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。

　　按上述分類原則，產(chǎn)品是否在境內(nèi)上市是區(qū)分、判定仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，改變給藥途徑的制劑，以及改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型不改變給藥途徑的制劑，均屬于新藥的范疇。按照國(guó)務(wù)院以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類的重新修訂，見表1

　　新舊法規(guī)下，仿制藥概念的適用范圍、限定條件等發(fā)生了以下顯著變化:

　　①被仿對(duì)象改變。原法規(guī)未明確被仿對(duì)象，新法規(guī)指出必須將原研藥品作為被仿對(duì)象，即參比制劑。

　　②仿制藥概念的適用范圍改變。原法規(guī)將已在國(guó)外上市但尚未在國(guó)內(nèi)上市的藥品劃分為3類新藥。新法規(guī)將其劃分為仿制藥中的第一種情況，即仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。相應(yīng)而言，新法規(guī)擴(kuò)大了仿制藥概念的適用范圍。

　　③仿制藥的限定條件更為嚴(yán)格。原法規(guī)對(duì)仿制藥的規(guī)格、適應(yīng)證、用法用量等內(nèi)容未做明確限定。新法規(guī)要求，仿制品的劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑以及用法用量等必須與原研藥品一致。

　　新法規(guī)擴(kuò)大了仿制藥概念的適用范圍，基本上將原屬于3類的新藥劃歸仿制藥范圍。

　　按照原注冊(cè)管理辦法，國(guó)內(nèi)企業(yè)在研發(fā)國(guó)外已上市國(guó)內(nèi)尚未上市的藥品(以化合物為準(zhǔn))時(shí)，由于常見既缺少參比制劑，也缺少原研制劑的質(zhì)控信息，導(dǎo)致不同企業(yè)研制、申報(bào)的同一制劑出現(xiàn)晶型、溶出行為、其他制劑特性(如脂質(zhì)體的粒徑、表面電位、體外釋放度等)并不一致的現(xiàn)象，不同企業(yè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)以及批準(zhǔn)上市的樣品質(zhì)量并不完全一致，但是這些產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本相同，產(chǎn)品的通用名稱、說(shuō)明書等也完全一致，無(wú)法體現(xiàn)出產(chǎn)品的個(gè)體差異。

　　原法規(guī)對(duì)于“同”和“改良”無(wú)法區(qū)分，新法規(guī)將上述申報(bào)情況區(qū)分為仿制藥和改良型新藥，對(duì)于仿制藥，強(qiáng)調(diào)了“同”，嚴(yán)格要求其質(zhì)量和療效應(yīng)與原研藥品一致，減少了不同企業(yè)在仿制相同產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)生質(zhì)量差異傳遞的可能性。

　　另外，對(duì)于在原研藥品基礎(chǔ)上，將結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化的產(chǎn)品，歸為“改良”型新藥，且要求具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，即需要針對(duì)不同的改良形式，有針對(duì)性地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，因此，對(duì)于此類申報(bào)，需要充分體現(xiàn)其“改良”和“差異性”。

　　國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門對(duì)仿制藥定義的異同

　　目前，歐美各國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)仿制藥的定義、申報(bào)程序、評(píng)價(jià)要求等管理方式存在一定差異。

　　美國(guó)聯(lián)邦法典(U．S．Code)將仿制藥定義為與參比藥物(ＲLD)具有相同的藥物活性成份、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說(shuō)明書、質(zhì)量、適應(yīng)證等特性，并且與參比藥物生物等效。

　　歐盟藥物管理局(EMA)對(duì)仿制藥的定義如下:與參比制劑具有相同的活性成分(不考慮所使用的賦形劑)和劑型，與參比制劑的生物等效性通過(guò)恰當(dāng)?shù)纳锢枚妊芯康玫阶C實(shí)。

　　某個(gè)有效成分的不同的鹽、酯、醚、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、復(fù)合體或衍生體應(yīng)視為同一有效成分，除非它們?cè)谟嘘P(guān)安全性和/或有效性的屬性方面有較大不同。在上述情形下，申請(qǐng)人須提供證明某已核準(zhǔn)有效成分的各種鹽、酯或衍生體的安全性和/或有效性的附加信息。各種速釋口服制劑應(yīng)視為同一藥物劑型。如果申請(qǐng)人能證明仿制藥達(dá)到相關(guān)詳細(xì)指引中定義的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，則無(wú)需進(jìn)行生物利用度研究。

　　相比較而言，美國(guó)對(duì)仿制藥的定義最為狹窄，甚至要求與參比藥物的外形一致，例如，對(duì)片劑刻痕的要求。歐盟對(duì)仿制藥的定義相對(duì)比較寬泛，對(duì)于各種速釋口服制劑，均視為同一藥物劑型進(jìn)行管理。我國(guó)新舊法規(guī)對(duì)仿制藥概念的適用范圍，與歐美均有一定差異。

　　按照CFDA2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》，仿制藥概念的適用范圍與美國(guó)相似，但對(duì)規(guī)格以及外形等未做嚴(yán)格限定，對(duì)規(guī)格合理性的判斷是符合臨床用法用量;與歐盟比較略為狹窄，對(duì)于改劑型品種，以及某個(gè)有效成分的不同的鹽、酯、醚等，均歸為新藥管理。

　　新版法規(guī)對(duì)新藥和仿制藥的范圍進(jìn)行了重大調(diào)整，將改劑型、改酸根和鹽基的產(chǎn)品，仍作為新藥管理;將申報(bào)已在國(guó)外上市國(guó)內(nèi)尚未上市的產(chǎn)品，即屬于原法規(guī)3類的新藥，改為仿制藥管理，與歐美相比，擴(kuò)大了仿制藥概念的適用范圍。

　　另外，在2007年版注冊(cè)管理辦法基礎(chǔ)上，將仿制藥規(guī)格的要求收緊為與原研藥品一致，與FDA的要求相當(dāng)。

　　國(guó)外藥監(jiān)部門對(duì)仿制藥注冊(cè)和審評(píng)程序的異同

　　國(guó)外藥監(jiān)部門對(duì)仿制藥注冊(cè)和審評(píng)程序的異同各國(guó)在不同的歷史發(fā)展階段，結(jié)合當(dāng)時(shí)對(duì)藥品研究、管理的認(rèn)識(shí)發(fā)展，針對(duì)仿制藥的注冊(cè)程序、技術(shù)要求等制定了不同的管理法規(guī)。

　　FDA在1962年以前，對(duì)于仿制藥的申請(qǐng)僅要求提交公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，以證明藥品安全，并未要求提供相應(yīng)的研究資料。

　　1962年在“反應(yīng)停”事件以后，提出了簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(abbreviatednewdrugapplication，ANDA)，允許申報(bào)仿制藥時(shí)，可使用FDA已經(jīng)通過(guò)并公布的原研藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)、以及通過(guò)藥效研究實(shí)施方案所進(jìn)行的審評(píng)和批準(zhǔn)信息，無(wú)需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性。

　　美國(guó)國(guó)會(huì)在1984年通過(guò)了《Hatch-Waxman法案》，即《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案》(DrugPriceCompetitionandPatentTermＲestorationAct)。該修正案在美國(guó)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案基礎(chǔ)上，增加了505(j)章，即針對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的管理內(nèi)容，減免了仿制藥臨床前動(dòng)物毒理試驗(yàn)和人體臨床研究項(xiàng)目。

　　目前，對(duì)于仿制藥，可按ANDA程序申報(bào)。對(duì)于與上市產(chǎn)品活性物質(zhì)相同，但發(fā)生改變的情況，例如:與參比藥物相比，改變劑型、規(guī)格、給藥途徑、適應(yīng)證、用法用量等;改變鹽基、酯以及復(fù)合物等;以及申報(bào)品種與參比藥物(ＲLD)不具有生物等效性等情況時(shí)，在進(jìn)行上市注冊(cè)申報(bào)時(shí)，需按照新藥申請(qǐng)程序(NDA)，即505(b)(2)進(jìn)行申報(bào)。對(duì)按ANDA程序和505(b)(2)程序申報(bào)的藥物，F(xiàn)DA在申報(bào)程序、技術(shù)要求等方面，均有不同的政策設(shè)置。

　　目前，歐美以及日本對(duì)于仿制藥的注冊(cè)程序基本類似。對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的仿制藥，申請(qǐng)人需先完成前期的藥學(xué)研究，以及BE試驗(yàn)之后，向藥品監(jiān)管部門提出注冊(cè)申請(qǐng)，上述各國(guó)均將BE試驗(yàn)視為仿制藥注冊(cè)申報(bào)前的研究?jī)?nèi)容，未有特殊的管理程序。

　　對(duì)于無(wú)需進(jìn)行BE試驗(yàn)的仿制藥，申請(qǐng)人在完成藥學(xué)研究后可直接提出注冊(cè)申請(qǐng)。FDA于1990年成立仿制藥部，包括一個(gè)標(biāo)簽和項(xiàng)目協(xié)助室、3個(gè)藥學(xué)審評(píng)室以及2個(gè)生物等效性審評(píng)室。在接收到仿制藥申請(qǐng)后，將通過(guò)立卷審查對(duì)資料的完整性和可接受性進(jìn)行確認(rèn)，獲得通過(guò)后，同時(shí)啟動(dòng)藥學(xué)、生物等效性以及說(shuō)明書標(biāo)簽的審評(píng)工作。

　　并且，F(xiàn)DA將啟動(dòng)相關(guān)的cGMP評(píng)估和檢查。圖1為FDA對(duì)仿制藥的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的簡(jiǎn)略流程圖(節(jié)略了補(bǔ)充完善資料的相關(guān)程序)，EMA和日本的研發(fā)即注冊(cè)程序與之類似，在某些細(xì)節(jié)略有差異。

　　新舊法規(guī)對(duì)仿制藥注冊(cè)流程的比較

　　原法規(guī)對(duì)仿制藥的注冊(cè)流程

　　CFDA2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)于仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)程序如下:藥監(jiān)部門首先需對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，并進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，符合規(guī)定后，方可將審查意見、核查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告及申報(bào)資料一并送交并開展審評(píng)工作。

　　對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的產(chǎn)品，如口服固體制劑，在技術(shù)審評(píng)通過(guò)后發(fā)給《藥物臨床試驗(yàn)批件》，申請(qǐng)人在獲得臨床試驗(yàn)批件后，向承擔(dān)BE試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)提交試驗(yàn)方案并進(jìn)行倫理審查，在開展并完成BE試驗(yàn)后，再次提出上市申請(qǐng)，即常規(guī)的兩報(bào)兩批注冊(cè)程序。對(duì)于無(wú)需進(jìn)行BE試驗(yàn)的產(chǎn)品，在技術(shù)審評(píng)通過(guò)后發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

　　上述注冊(cè)申報(bào)程序?qū)F(xiàn)場(chǎng)檢查前置，在確認(rèn)申報(bào)的仿制藥研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性以及產(chǎn)品具備工業(yè)化生產(chǎn)能力后，再開展相應(yīng)的技術(shù)審評(píng)工作;對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的仿制藥采取兩報(bào)兩批的注冊(cè)程序，是藥監(jiān)部門基于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)多數(shù)企業(yè)研究水平相對(duì)有限、且部分研究數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問(wèn)題的基礎(chǔ)上，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，以及保護(hù)受試者的安全性，所采取的兩個(gè)質(zhì)控措施。按原法規(guī)對(duì)仿制藥進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)的程序見圖2。

　　新法規(guī)對(duì)仿制藥的注冊(cè)流程

　　與2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》相比，新的注冊(cè)管理法規(guī)大幅調(diào)整了仿制藥的注冊(cè)申報(bào)程序。對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的仿制藥，將化學(xué)藥的BE試驗(yàn)由審批制改為備案管理。

　　采取BE備案管理的仿制藥，其活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格應(yīng)與原研制劑相一致。

　　值得注意的是，新法規(guī)要求仿制藥的劑型、規(guī)格應(yīng)與原研制劑相一致。對(duì)于規(guī)格不一致的情況，新法規(guī)認(rèn)為歸屬于對(duì)已上市產(chǎn)品的規(guī)格進(jìn)行優(yōu)化，屬于改良型新藥，需證實(shí)具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，不能按照仿制藥的程序進(jìn)行申報(bào)。

　　對(duì)于仿制藥，由于未被滿足的臨床需求以及過(guò)飽和的市場(chǎng)供給現(xiàn)象同時(shí)存在，新法規(guī)在注冊(cè)流程方面進(jìn)行了分類管理。

　　對(duì)于臨床急需的仿制藥，新法規(guī)增加了優(yōu)先審批程序，如兒童用藥;老年人特有和多發(fā)疾病用藥;列入國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品;使用先進(jìn)技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的臨床急需用藥;在中國(guó)境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)并在歐盟、美國(guó)同步申請(qǐng)上市且已通過(guò)其藥品審批機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)檢查等藥品注冊(cè)申請(qǐng)，均可提出加快審評(píng)申請(qǐng);對(duì)于生產(chǎn)供應(yīng)能力已遠(yuǎn)超臨床使用需求的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，新法規(guī)擬發(fā)布并不斷更新《限制類藥品審批目錄》，在程序設(shè)置上限制大量重復(fù)申請(qǐng)。

　　符合BE備案管理公告的仿制藥

　　對(duì)屬于BE備案管理范圍的仿制藥，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照技術(shù)指導(dǎo)原則完成相應(yīng)的藥學(xué)研究且與原研制劑藥學(xué)等效之后，將BE試驗(yàn)方案提請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審查，然后在CFDA“化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信息平臺(tái)”(www.chinadrugtrials.org.cn)進(jìn)行備案，填寫相關(guān)備案信息。

　　備案資料主要包括注冊(cè)申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)證明文件等內(nèi)容。

　　在完成BE試驗(yàn)后，應(yīng)將試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)資料、備案信息及變更情況提交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

　　備案管理要求中指出，在生物等效性試驗(yàn)期間，應(yīng)保證生物等效性試驗(yàn)樣品所用原料藥的生產(chǎn)地址、合成起始原料以及中間體的來(lái)源、合成路線及工藝、生產(chǎn)設(shè)備、原料藥質(zhì)量控制要求等與商業(yè)化生產(chǎn)一致，保證生物等效性試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)地址、處方、工藝、原輔料質(zhì)控要求、生產(chǎn)設(shè)備與商業(yè)化生產(chǎn)制劑一致。

　　如果在生物等效性試驗(yàn)期間上述內(nèi)容發(fā)生改變，或者因其他原因需要重新開展生物等效性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)停止試驗(yàn)，通過(guò)備案平臺(tái)提交試驗(yàn)中止的申請(qǐng)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將公示其中止試驗(yàn)。此時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人需重新完成相應(yīng)的藥學(xué)研究，重新備案，并使用發(fā)生變更后的產(chǎn)品再次開展生物等效性試驗(yàn)。為了加強(qiáng)對(duì)BE試驗(yàn)品種的管理，并且有助于數(shù)據(jù)溯源，對(duì)于同一個(gè)品種申請(qǐng)多次備案的情況，在首次申請(qǐng)的備案號(hào)下，生成按序排列的子備案號(hào)。

　　不符合BE備案管理公告的仿制藥

　　對(duì)于不符合生物等效性備案管理公告的仿制藥，存在以下幾種情形:

　?、贌o(wú)需進(jìn)行BE試驗(yàn)的產(chǎn)品，可按《藥品注冊(cè)管理辦法》直接提出上市申請(qǐng)，在技術(shù)審評(píng)通過(guò)后發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。例如:注射劑、溶液劑、霧化吸入劑等劑型。

　　②需進(jìn)行BE試驗(yàn)，但是不滿足備案管理規(guī)定的仿制藥，新法規(guī)建議仍按照兩報(bào)兩批的程序進(jìn)行申請(qǐng)和審評(píng)審批。主要是一些風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的產(chǎn)品，包含以下幾種情況:

　　(a)放射性藥品、麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品;

　　(b)細(xì)胞毒類藥品;

　　(c)不適用BE試驗(yàn)方法驗(yàn)證與參比制劑質(zhì)量和療效一致的藥品;

　　(d)不以境內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)或仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)為目的進(jìn)行BE試驗(yàn)藥品;

　　(e)注冊(cè)申請(qǐng)人認(rèn)為BE試驗(yàn)可能潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)的藥品。

　　對(duì)于以上五種類型藥物，公告指出，如果采用備案方式進(jìn)行的BE試驗(yàn)，在提出注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，將不會(huì)獲得受理。在對(duì)仿制藥進(jìn)行研發(fā)時(shí)，通常需在文獻(xiàn)和/或試驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)進(jìn)行調(diào)研或研究，以盡可能使仿制藥的處方工藝與原研制劑保持一致。

　　但是，多數(shù)情況下無(wú)法保證二者處方工藝一致，如無(wú)法獲知已上市產(chǎn)品的工藝信息，無(wú)法獲得已上市產(chǎn)品所用的輔料，或者需要規(guī)避專利等，此時(shí)需要重新設(shè)計(jì)仿制藥的處方工藝。

　　例如:對(duì)于某緩釋制劑，原研制劑采用親水性凝膠骨架片，為規(guī)避專利，仿制藥改為其他緩釋片，如不溶性或者溶蝕型骨架片，或者膜控型緩釋制劑，此時(shí)注冊(cè)申請(qǐng)人如果評(píng)估認(rèn)為BE試驗(yàn)可能存在潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，可按《藥品注冊(cè)管理辦法》，按兩報(bào)兩批的程序進(jìn)行申請(qǐng)。

　　或者，即使采用與原研產(chǎn)品相同的處方工藝，注冊(cè)申請(qǐng)人經(jīng)評(píng)估認(rèn)為BE試驗(yàn)可能存在潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，也可采用以上申請(qǐng)程序。

　?、坌璨捎门R床試驗(yàn)驗(yàn)證與參比制劑質(zhì)量和療效一致的藥品。例如全身起效的透皮制劑、脂質(zhì)體、微球微囊注射制劑、緩釋植入制劑等特殊制劑。

　　按新法規(guī)，對(duì)于不符合生物等效性備案管理規(guī)定的仿制藥，仍應(yīng)按藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn)行注冊(cè)，研究及申請(qǐng)的程序見圖2。

　　新法規(guī)對(duì)仿制藥技術(shù)要求的變化

　　2005年至今，CFDA針對(duì)化學(xué)藥物以及仿制藥的質(zhì)量控制特點(diǎn)，在仿制藥藥學(xué)研究、手性藥物質(zhì)量控制研究、制劑研究、質(zhì)量控制分析方法研究、雜質(zhì)研究、溶出度研究、殘留溶劑等方面發(fā)布了多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，中國(guó)藥典也發(fā)布或更新了多個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　在進(jìn)行仿制藥研究時(shí)，可按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和國(guó)際通行技術(shù)要求與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，以保證與原研藥質(zhì)量的一致性。

　　在參比制劑的選擇方面，CFDA于2007年發(fā)布的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則中要求，如原研廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原研廠產(chǎn)品作為參比制劑;如不能獲得原研廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研廠產(chǎn)品作為參比制劑;也可以對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。

　　BE備案管理要求參比制劑應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品，或與擬申報(bào)制劑給藥途徑相同的其他原研制劑。例如，原研產(chǎn)品為氨氯地平片，新法規(guī)實(shí)施前國(guó)內(nèi)已有氨氯地平膠囊上市，如果其他申請(qǐng)人仿制氨氯地平膠囊時(shí)，所選用的參比制劑應(yīng)為原研的氨氯地平片，而非改劑型的氨氯地平膠囊，除非國(guó)內(nèi)已上市的氨氯地平膠囊被納入了參比制劑目錄。

　　在批量方面，對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的受試制劑，中國(guó)藥典2010年版附錄藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中要求應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗(yàn)產(chǎn)品，對(duì)批量未做明確。

　　中國(guó)藥典2015年版將其修訂為受試藥品應(yīng)來(lái)自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或者十萬(wàn)單位，兩者中選更多的，除非另外說(shuō)明理由?？紤]到不同企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備存在差異，以及生產(chǎn)工藝可放大的實(shí)際情況(通常情況，相同設(shè)備相同工藝條件下生產(chǎn)規(guī)模難以放大至10倍)，BE備案管理中的要求為:生物等效性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，處方，生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致。

　　對(duì)于生產(chǎn)規(guī)模較大或較小的情況，例如設(shè)備產(chǎn)能達(dá)百萬(wàn)片/批或小于十萬(wàn)/批的情況，可根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備調(diào)整BE試驗(yàn)受試制劑的生產(chǎn)批量，即以固定生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備的方式來(lái)管理生物等效性試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)規(guī)模。

　　由于仿制藥的安全有效性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)是建立在對(duì)已上市產(chǎn)品的研究和認(rèn)識(shí)之上，因此在質(zhì)量研究思路方面，首先應(yīng)求證仿制藥與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”。

　　對(duì)于需進(jìn)行BE試驗(yàn)的產(chǎn)品，BE試驗(yàn)樣品與參比制劑的含量差異不能超過(guò)±5%，在多種溶出介質(zhì)中的溶出曲線應(yīng)相似，基因毒性雜質(zhì)應(yīng)不得超過(guò)參比制劑，大于鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)與參比制劑相同，如有差異，應(yīng)降至鑒定限度以下，或者按《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并參考國(guó)外發(fā)布的雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行充分的研究和闡述，提供充分的文獻(xiàn)和/或試驗(yàn)依據(jù)。對(duì)于其他類型的仿制藥品，可以參考進(jìn)行研究。

　　在充分證實(shí)質(zhì)量“一致性”或“等同性”的基礎(chǔ)上，對(duì)于無(wú)需進(jìn)行BE試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)的仿制藥，可直接申請(qǐng)生產(chǎn)。對(duì)于其他仿制藥，分別需開展相應(yīng)的BE試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)。對(duì)于原注冊(cè)分類3的新藥，原法規(guī)要求進(jìn)行人體藥動(dòng)學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，多個(gè)適應(yīng)證的，主要適應(yīng)證的病例數(shù)應(yīng)不少于60對(duì)。新法規(guī)要求需與原研藥進(jìn)行生物等效性研究并按國(guó)際通行技術(shù)要求開展臨床試驗(yàn)，如果未能與原研藥進(jìn)行對(duì)比研究，應(yīng)按照創(chuàng)新藥的技術(shù)要求開展研究。

　　CFDA參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalＲequirementsforＲegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)所發(fā)布的通用技術(shù)文件(commontechnicaldocument，CTD)，于2015年發(fā)布了仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)CTD格式申報(bào)資料的撰寫要求。針對(duì)不同情況的仿制藥，在完成相應(yīng)的藥學(xué)研究和/或BE試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)后，可參考以上要求撰寫仿制藥的申報(bào)資料，并提出注冊(cè)申請(qǐng)。

　　討論

　　仿制藥在新法規(guī)中的定義、申請(qǐng)程序以及技術(shù)要求等方面均發(fā)生了明顯變化，上述變化將對(duì)仿制藥的研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

　　在新法規(guī)中，再次強(qiáng)調(diào)了申請(qǐng)人的主體責(zé)任，要求按照國(guó)際通用規(guī)則制定注冊(cè)申請(qǐng)規(guī)范，嚴(yán)格按照規(guī)定條件和相關(guān)技術(shù)要求申請(qǐng)。

　　仿制藥的限定條件更為嚴(yán)格和準(zhǔn)確，即必須與原研藥品具有相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量，不一致的規(guī)格屬于改良型新藥范圍，該變化將有助于規(guī)范對(duì)同一產(chǎn)品多個(gè)規(guī)格的研究和申報(bào)，避免對(duì)同一產(chǎn)品不同規(guī)格的無(wú)序申報(bào)狀態(tài)。

　　新法規(guī)對(duì)于仿制藥概念的適用范圍進(jìn)行了擴(kuò)大，將仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品界定為仿制藥，有效避免了該類藥物在研發(fā)和申請(qǐng)時(shí)，與原研產(chǎn)品存在質(zhì)量差異的潛在可能性。另外，新法規(guī)也認(rèn)可按創(chuàng)新藥的技術(shù)要求開展臨床研究，避免了無(wú)法獲得原研藥時(shí)延誤對(duì)此類產(chǎn)品的開發(fā)和申請(qǐng)的現(xiàn)象。

　　新法規(guī)在原發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對(duì)參比制劑的要求，即必須以原研制劑作為參比制劑。

　　新法規(guī)進(jìn)一步精簡(jiǎn)了需進(jìn)行BE試驗(yàn)藥品的注冊(cè)申報(bào)程序。對(duì)于屬于BE試驗(yàn)備案管理范疇的藥品，將原兩報(bào)兩批的注冊(cè)申報(bào)程序改為備案程序，考慮到研發(fā)過(guò)程中存在調(diào)整處方工藝并多次進(jìn)行BE試驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)性，進(jìn)行了相應(yīng)的備案程序設(shè)計(jì)，上述措施有效縮短了口服固體制劑的研究和注冊(cè)時(shí)間。

　　因部分申請(qǐng)人的研究不夠規(guī)范和科學(xué)，在按原程序進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，未能獲準(zhǔn)進(jìn)行BE試驗(yàn)。在備案管理程序下，為了盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)，保證藥學(xué)研究的規(guī)范性、科學(xué)性以及BE試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，以最大程度保護(hù)受試者，在BE試驗(yàn)備案信息表中設(shè)置了自我評(píng)估欄，申請(qǐng)人需評(píng)估進(jìn)行BE試驗(yàn)仿制藥的立題合理性、劑型、規(guī)格設(shè)計(jì)合理性，并分欄評(píng)估處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、生物等效性試驗(yàn)等是否符合我國(guó)發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及ICH，F(xiàn)DA，EMA等機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。對(duì)于不符合備案規(guī)定而開展的BE試驗(yàn)，新法規(guī)明確將不受理其注冊(cè)申請(qǐng)。

　　在完善仿制藥分類管理和注冊(cè)流程的基礎(chǔ)上，新法規(guī)在內(nèi)涵上則深入體現(xiàn)了對(duì)仿制藥進(jìn)行全程控制、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn))、風(fēng)險(xiǎn)控制等理念，對(duì)產(chǎn)品的技術(shù)要求與國(guó)際通行的標(biāo)準(zhǔn)相同。

　　值得注意的是，對(duì)于不同速釋口服制劑，EMA視為同一藥物劑型，如果能證明仿制藥達(dá)到相關(guān)詳細(xì)指引中定義的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，甚至無(wú)需進(jìn)行生物利用度研究。對(duì)上市制劑發(fā)生變更的情況，例如變更劑型、規(guī)格、處方、用法用量、給藥途徑等，F(xiàn)DA設(shè)置了505(b)2申請(qǐng)程序。

　　視藥品實(shí)際情況，F(xiàn)DA有權(quán)對(duì)申請(qǐng)人提交的申報(bào)類別進(jìn)行調(diào)整，如將505(j)調(diào)整為505(b)2程序，或者相反;在調(diào)整程序的同時(shí)，F(xiàn)DA也將視產(chǎn)品的不同情況開展針對(duì)性的技術(shù)審評(píng)。

　　例如，對(duì)某些屬于505(b)2的口服速釋制劑，即所謂的改良型新藥，分別視情況批準(zhǔn)進(jìn)行BE試驗(yàn)，甚至豁免BE試驗(yàn)。FDA還設(shè)置了相應(yīng)的交流溝通、以及會(huì)議討論等管理程序。

　　EMA和FDA對(duì)仿制藥的管理規(guī)定，充分考慮到了仿制以及改良型新藥研發(fā)的多樣性，以臨床療效、患者是否獲益作為最終的評(píng)判指標(biāo)，體現(xiàn)了針對(duì)藥物個(gè)體性差異進(jìn)行個(gè)性化管理的靈活性。

　　新法規(guī)對(duì)仿制藥的研發(fā)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)均提出了巨大挑戰(zhàn)。目前，制藥界尚處于探索磨合階段，國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及相關(guān)專家學(xué)者針對(duì)法規(guī)的實(shí)施以及技術(shù)要求進(jìn)行了探討。

　　對(duì)于研發(fā)機(jī)構(gòu)，需要盡快適應(yīng)新法規(guī)的要求，規(guī)范研發(fā)行為、提高研發(fā)能力，嚴(yán)格遵循按仿制藥的規(guī)律開展研究，保證仿制藥質(zhì)量及療效與原研產(chǎn)品一致。

　　對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)，有必要借鑒國(guó)外的先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)，以增加患者可及性以及可支付性，鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)為目標(biāo)，從仿制藥的研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、使用、支付、監(jiān)管的全過(guò)程，完善相關(guān)法規(guī)及其實(shí)施細(xì)則，發(fā)布并更新技術(shù)指導(dǎo)原則、參比制劑目錄、優(yōu)先審批程序品種以及限制類藥品審批目錄、溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)等，引導(dǎo)企業(yè)理性、規(guī)范、科學(xué)地研發(fā)仿制藥，不斷提高我國(guó)仿制藥的研發(fā)水平和質(zhì)量，為患者服務(wù)。