解析全球首個(gè)周服降糖藥--- 曲格列汀

　　2015年3月26日，日本制藥巨頭武田(Takeda)的糖尿病新藥Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸鹽)獲日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部(MHLW)批準(zhǔn)，用于2型糖尿病的治療。Zafatek是一種超長(zhǎng)效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑，為全球上市的首個(gè)每周口服一次的降糖藥，而市場(chǎng)上同類DPP-4抑制劑需要每天口服一次，其“超長(zhǎng)待機(jī)”的用藥優(yōu)勢(shì)無疑將為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇。

　　基本信息

　　名稱：曲格列汀琥珀酸鹽；Zafatek

　　分子式：C22H26FN5O6

　　分子量：475.47

　　CAS號(hào)：1029877-94-8

　　表1、原研制劑性狀組成

　　在人體進(jìn)食后血糖會(huì)升高，此時(shí)小腸會(huì)分泌腸促胰素。腸促胰素可以促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以達(dá)到降低血糖的效果。但是腸促胰素在體內(nèi)很快會(huì)被一種稱為“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作為DPP-4抑制劑，用處就是抑制DPP-4酵素對(duì)腸促胰素的分解，以此來持續(xù)的促進(jìn)胰島素的分泌，持續(xù)的抑制胰高血糖素的分泌，以達(dá)到降低血糖的目標(biāo)。

　　一項(xiàng)納入了357例2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行組參與、非劣效性的III期臨床試驗(yàn)中，病人分成三組：曲格列汀組(100mg，一周一次)，阿格列汀組(25mg，一天一次)和安慰劑組。經(jīng)過24周的連續(xù)給藥，結(jié)果顯示糖化血紅蛋白濃度(HBA1c)和空腹血糖濃度曲格列汀組和阿格列汀組均顯示出非劣效性。安全性方面，主要不良反應(yīng)為鼻咽炎，大多數(shù)的不良反應(yīng)都很溫和，曲格列汀組未見低血糖事件出現(xiàn)，耐受性良好。

　　原研武田專利布局

　　小結(jié)：

　　(1)化合物專利保護(hù)了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，該專利在日本延長(zhǎng)保護(hù)至2029.2屆滿，美國(guó)專利延長(zhǎng)保護(hù)至2028.6.27屆滿，EP專利因SPC延長(zhǎng)保護(hù)至2028.9屆滿。中國(guó)同族原案被駁回，武田公司根據(jù)原案進(jìn)行了7個(gè)分案申請(qǐng)，其中CN102127053A視為撤回后又請(qǐng)求恢復(fù)繼續(xù)審查外，其他分案或被駁回，或經(jīng)復(fù)審后仍不具有創(chuàng)造性，其授權(quán)前景比較渺茫。

　　(2)工藝專利權(quán)利要求保護(hù)了曲格列汀的制備方法。該專利目前在日本、美國(guó)、歐洲獲得授權(quán)，日本和歐洲保護(hù)至2026.9.15屆滿，美國(guó)因延長(zhǎng)保護(hù)至2028.5.23屆滿。中國(guó)同族原案被駁回，分案視為撤回。

　　(3)制劑專利權(quán)利要求保護(hù)了曲格列汀或其可藥用鹽的制劑，權(quán)利要求中僅限定了活性成分的含量范圍，其含量基本覆蓋了常見的給藥劑量，該專利有效地彌補(bǔ)了化合物專利被駁回所帶來的不利影響。

　　(4)晶型專利權(quán)利要求保護(hù)了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制備該晶型的方法。該專利目前在日本、美國(guó)、歐洲和中國(guó)等都獲得授權(quán)，保護(hù)至2027.11.29屆滿，美國(guó)因延長(zhǎng)保護(hù)至2030.1.1屆滿。

　　盡管武田從多方位角度對(duì)琥珀酸曲格列汀實(shí)施專利戰(zhàn)略，但實(shí)際上在中國(guó)所獲得的保護(hù)權(quán)利相對(duì)較弱。其化合物、工藝專利都未獲權(quán)，僅通過制劑和晶型專利實(shí)現(xiàn)了對(duì)該化合物的獨(dú)占。國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)想要提前上市，需要規(guī)避上市晶型，或開發(fā)出新的晶型，并充分注意其他專利對(duì)本品的開發(fā)限制。

　　原研武田制備工藝

　　以2-溴-5-氟甲苯為起始原料，在氰化亞銅的作用下直接發(fā)生親核取代反應(yīng)，用氰基取代溴，在CCl4中在回流狀態(tài)下以AIBN(偶氮二異丁腈)為引發(fā)劑，在NBS (N-溴代丁二酰亞胺)的作用下發(fā)生芐基位溴取代反應(yīng)，再與3-甲基-6-氯代尿嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)，與2-氨基哌啶鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物曲格列汀。通過該合成工藝制備得到曲格列汀的總收率在17％左右。

　　國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)

　　長(zhǎng)效DPP-Ⅳ抑制劑因每周僅需給藥一次而提高患者給藥的簡(jiǎn)便性和依從性更是受到醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。曲格列汀首獲上市不到一年的時(shí)間，國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)搶仿，2015年3月26在日本獲批上市，2015年4月24日齊魯制藥就已開始進(jìn)行審評(píng)，2016年8月4日重慶醫(yī)藥工業(yè)成位國(guó)內(nèi)首家獲得臨床批件的企業(yè)。

　　武田未在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，也沒有向CFDA提出有關(guān)琥珀酸曲格列汀進(jìn)口注冊(cè)之相關(guān)信息，意味著未來國(guó)內(nèi)曲格列汀以仿制為主。截止至2017年4月，我國(guó)CFDA已受理來自28家企業(yè)的注冊(cè)申請(qǐng)，已批準(zhǔn)臨床批件26個(gè)，其中原料藥9個(gè)，片劑17個(gè)。四川新斯頓、成都倍特、廣州白云山、浙江海正、北京深藍(lán)海生物、江蘇柯菲平、重慶醫(yī)藥工業(yè)等企業(yè)獲得原料和片劑的臨床批件。

　　全球銷售市場(chǎng)(2015年-2024年)

　　Zafatek目前僅在日本上市， 將不會(huì)在美國(guó)和歐盟上市。Datamonitor Healthcare預(yù)測(cè)其日本銷售將穩(wěn)定增長(zhǎng)，至2023年達(dá)至銷售頂峰。

　　展望

　　盡管在過去的20年問世了一系列新的口服降糖藥和胰島素制劑，但2型糖尿病仍未得到有效控制。最近發(fā)展起來的長(zhǎng)效口服DPP-Ⅳ抑制劑，由于每周僅需給藥1次而提高了患者的便利性和依從性，其臨床價(jià)值和臨床地位或?qū)⒂型嵘?/p>

　　口服降糖藥林林總總，但Zafatek“超長(zhǎng)待機(jī)”的用藥優(yōu)勢(shì)為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇，將以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)有望在競(jìng)爭(zhēng)激烈的口服降糖藥市場(chǎng)中突飛猛進(jìn)。