經(jīng)常有很多哮喘病人反映跑了多家醫(yī)院老是控制不好，尤其是夜間發(fā)作或夜間明顯加重。其實(shí)，這種情況往往是夜間哮喘，相較于非夜間性哮喘，它的發(fā)病原因和用藥細(xì)節(jié)獨(dú)具特點(diǎn)，不可忽視，這正是治療成敗的重要關(guān)鍵和“秘密”所在。

夜間哮喘（nocturnalasthma）是指夜間清晨發(fā)生或加重的哮喘，夜間呼氣峰流量變異率（PEFR）下降大于15%，至少每周有一次因哮喘而醒來，即可診斷。夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見的癥狀，超過80%的哮喘患者有過夜間發(fā)作，高峰期在清晨4點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，支氣管哮喘死亡病例的70%發(fā)生于夜間和清晨。

夜間哮喘治療上有什么不同

夜間哮喘的治療除了哮喘標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化方案外，需要根據(jù)疾病本身特點(diǎn)并結(jié)合相應(yīng)的藥理學(xué)知識，調(diào)整用藥時(shí)間、劑量及方式，確保能在夜間達(dá)到最大效果的治療方案，此即為夜間哮喘的特殊療法——時(shí)間療法。這種根據(jù)人體晝夜節(jié)律性變化規(guī)律而制定的獨(dú)特治療方法，能大大提高藥物的有效性和患者的依從性。

在了解夜間哮喘的用藥特點(diǎn)之前，一起先來看看與其很緊密相關(guān)的節(jié)律性變化的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)檫@正是我們能更精準(zhǔn)控制好夜間哮喘的前提和基礎(chǔ)。

與正常人相比，哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天下降，夜間哮喘患者在夜間清醒時(shí)和睡眠時(shí)的下氣道阻力均增加，且夜間睡眠時(shí)更明顯。因夜間氣道收縮增強(qiáng)、肺呼氣流速下降，從而導(dǎo)致哮喘發(fā)作，這種肺功能改變（如PEFR）在非哮喘病人雖也可有呈24小時(shí)周期變化，但峰-谷值變化僅約8%左右，而夜間哮喘患者相當(dāng)明顯，峰-谷值變化可≥50%。

也就是說，夜間哮喘發(fā)生的主要原因是患者的夜間氣道阻力增加，其可能的發(fā)病機(jī)制總結(jié)如下：

1

自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性改變

研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者在睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力明顯增高，即夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強(qiáng)。非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)（NANC）支氣管擴(kuò)張活性在清晨明顯受到抑制，即NANC支氣管舒張作用下降。由于膽堿能神經(jīng)的支氣管收縮作用增強(qiáng)，而NANC的支氣管舒張作用減低，在哮喘病人睡眠過程中，神經(jīng)性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮，促使氣道狹窄和夜間哮喘的發(fā)作。治療上應(yīng)用膽堿能受體阻滯劑能明顯改善夜間哮喘患者的氣道狹窄情況。

但也有研究顯示，心肺移植病人雖然已失去了神經(jīng)支配，但其氣道管徑的晝夜節(jié)律卻依然存在，表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)僅對夜間哮喘的發(fā)生起部分作用。

2

腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變

人體中一些神經(jīng)激素水平呈晝夜節(jié)律變化，其中血漿皮質(zhì)醇濃度在清晨8時(shí)達(dá)峰值，而在夜間約0時(shí)降至谷值。研究顯示，哮喘患者在夜間的血漿皮質(zhì)醇濃度下降更明顯，其親和力也明顯下降，提示夜間皮質(zhì)醇水平的降低和哮喘發(fā)作有關(guān)。同時(shí)，也有研究顯示，夜間給哮喘患者靜脈滴注激素并不能完全防止肺功能下降，表明腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變對夜間哮喘的發(fā)生也僅是起部分作用。

3

腎上腺素的節(jié)律性改變

哮喘和非哮喘者的體內(nèi)腎上腺素水平均呈日周期節(jié)律性變化，下午16時(shí)達(dá)峰值，凌晨4時(shí)降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相對大。

腎上腺素能松弛氣道平滑肌，抑制致敏的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他介質(zhì)，哮喘患者可因腎上腺素對氣道平滑肌上的β2受體的內(nèi)源性刺激減少而產(chǎn)生氣道收縮，即循環(huán)腎上腺素的減少可促進(jìn)夜間哮喘的發(fā)作。研究顯示，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素可減少其發(fā)作，但也不能完全消除其夜間PEFR的降低。

4

氣道炎癥的節(jié)律性改變

研究顯示，夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加，且夜間患者的外周血及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的白細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、白三烯B4（LTB4）在凌晨4時(shí)明顯增多，尿白三烯E4在夜間也明顯增加，而不伴有夜間癥狀的哮喘病人則無這種變化，且經(jīng)檢測，凌晨4時(shí)的氣管反應(yīng)性及血漿組胺明顯升高，甚至達(dá)峰值。因此，夜間哮喘可能是夜間氣道炎癥加劇的結(jié)果。

5

胃食管反流（GER）

有很多研究顯示，胃食管反流是夜間哮喘的重要因素之一。胃食管反流時(shí)，反流至食管中段的酸性胃內(nèi)容物可刺激食管中下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)性反射性引起氣管痙攣、少量反流物被吸入呼吸道，或直接刺激氣道內(nèi)的迷走神經(jīng)感受器引起氣道痙攣。約75%的哮喘患者有胃食管反流，且以夜間哮喘者居多。夜間哮喘合并胃食管反流的患者經(jīng)針對胃食管反流治療后，其夜間哮喘癥狀也明顯好轉(zhuǎn)或得到控制水平。

6

其他（如過敏因素、鼻炎、鼻竇炎、打鼾等）

有證據(jù)表明，過敏性因素可能是部分夜間哮喘患者發(fā)作的重要因素，尤其是白天接觸過敏原后引起的夜間遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，這種反應(yīng)通常是在接觸變應(yīng)原后3~8小時(shí)發(fā)生，應(yīng)引起注意。

夜間冷空氣刺激，夜間氣道纖毛運(yùn)動(dòng)減弱和氣道清除率下降致使呼吸道分泌物增多和聚集，或合并慢性鼻竇炎、鼻后滴流者，均可直接刺激或反射性加重哮喘癥狀。

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的發(fā)作或加重是神經(jīng)、體液等因素綜合作用的結(jié)果，難以用單一的發(fā)病機(jī)制解釋，治療上首先要針對可能存在的誘發(fā)因素進(jìn)行處理，如：

白天避免接觸有關(guān)過敏原，以免夜間發(fā)生遲發(fā)性哮喘反應(yīng)；

合并胃食管反流者，應(yīng)抬高床頭，晚餐避免過飽和進(jìn)食刺激性食物，避免睡前進(jìn)食，同時(shí)給予促胃腸動(dòng)力藥（胃復(fù)安、西沙比利、多潘立酮等）加速胃排空，并能增加食管下端括約肌壓力，而制酸劑（雷尼替丁、奧美拉唑、次碳酸鉍等）療效不肯定；

有睡眠呼吸暫停者，可行無創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣（CPAP）等治療；

合并鼻炎、鼻竇炎者，應(yīng)同時(shí)積極治療鼻部疾病。

如此不僅可改善夜間哮喘癥狀，日間哮喘癥狀也會相應(yīng)改善。

夜間哮喘癥狀的出現(xiàn)，表明疾病控制差，病情相對重，甚至有潛在致命的風(fēng)險(xiǎn)。藥物治療方面應(yīng)根據(jù)人體24小時(shí)周期節(jié)律性改變和時(shí)相藥物學(xué)，目標(biāo)聚焦在疾病惡化的時(shí)間段，讓相關(guān)藥物的藥代學(xué)充分發(fā)揮其最大療效，減少副作用。

1

糖皮質(zhì)激素

夜間哮喘的本質(zhì)是存在氣道炎癥性，而糖皮質(zhì)激素是控制哮喘炎癥的最主要藥物，在選擇激素時(shí)，既應(yīng)考慮藥物劑量，又要考慮給藥時(shí)間和給藥途徑。如因?yàn)槿斫o藥可出現(xiàn)多種副作用，且相對大，因此給藥方面首選吸入方法，必要時(shí)可口服，重者可短期靜脈用藥。

激素劑量-時(shí)間在改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥方面具有顯著關(guān)系。

Beaw、Dincao等專家研究證實(shí)，午后15時(shí)給藥可明顯減少次日清晨4時(shí)的氣道炎癥細(xì)胞、外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1下降，同時(shí)晚上20時(shí)的外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1也改善，而在早晨8時(shí)和晚上20時(shí)給藥對夜間FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異。

也就是說，多個(gè)研究證實(shí)，午后15時(shí)吸入（或口服）全天激素和一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次給藥方法更為簡便和實(shí)用。在清晨8時(shí)給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好。午后17點(diǎn)半給予全天劑量結(jié)果好于清晨8時(shí)，但比午后15時(shí)或一天4次效果差。也就是說，首選午后15時(shí)一次性給全天激素的劑量。

2

β2受體激動(dòng)劑

夜間哮喘的反復(fù)發(fā)作提示疾病尚未很好控制，除了可能是氣道炎癥未得到控制的結(jié)果，也可能是由于哮喘慢性持續(xù)發(fā)作致氣道重構(gòu)所致，而支氣管舒張劑有助于克服氣道重塑引起的氣道反應(yīng)性增加。

β2受體激動(dòng)劑是應(yīng)用最為廣泛的支氣管舒張劑，尤其是長效β2受體激動(dòng)劑（如福莫特羅、沙美特羅、班布特羅等）可有效控制或減輕夜間哮喘發(fā)作，顯著改善病人的睡眠質(zhì)量和晨起時(shí)的肺功能。

由于夜間哮喘患者其夜間β2受體功能有下降可能，提示夜間劑量需要增加。另外，將吸入糖皮質(zhì)激素（布地奈德或氟替卡松）與長效β2受體激動(dòng)劑（福莫特羅或沙美特羅）聯(lián)合治療，顯示對改善夜間癥狀的效應(yīng)優(yōu)于單藥吸入。

3

抗膽堿能藥物

夜間哮喘往往伴有睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力的節(jié)律性明顯增強(qiáng)，抗膽堿能藥物通過與乙酰膽堿競爭M受體發(fā)揮抗膽堿能作用，使迷走神經(jīng)張力降低，夜間哮喘得到有效控制。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要有短效的異丙托溴銨，每次吸入40~80ug，最高可達(dá)160ug，每日3~4次。長效的噻托溴銨作用時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，對控制夜間哮喘更有效，且一天只需一次給藥，使用起來也比較簡單方便。

4

茶堿類藥物

常用的茶堿緩釋劑型可明顯改善夜間哮喘癥狀，改善睡眠質(zhì)量，改善清晨FEV1和夜間血氧飽和度，且較少出現(xiàn)副作用。

按時(shí)相藥物而根據(jù)不同時(shí)段服用藥物，可幫助夜間茶堿濃度處于較高水平。長效制劑應(yīng)在下午18時(shí)~19時(shí)給藥，使約凌晨3時(shí)~5時(shí)維持較高血藥峰濃度，可有效改善夜間哮喘，但選擇茶堿類藥物應(yīng)注意個(gè)體化原則及和其他藥物的相互影響，使血藥濃度維持在5~15mg/L的最佳范圍之內(nèi)。

5

其他藥物

酮替芬對夜間哮喘的防治有一定作用，因其能抑制肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞合成和釋放白三烯等炎癥介質(zhì)，并可抑制炎癥介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)β受體的下調(diào)作用。用法用量一般為酮替芬片，每次1~2mg，每晚一片。白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特、扎魯司特）對夜間哮喘也有所幫助，但其對炎癥的控制是否有劑量-時(shí)間關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究觀察。