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胰島素抵抗的分子機(jī)制 研究思路全解讀

2018-11-11 來(lái)源:菲糖新動(dòng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:運(yùn)動(dòng)/減重干預(yù):運(yùn)動(dòng)可增加正常人群或者IR個(gè)體的胰島素敏感性,即使是單次運(yùn)動(dòng)也可逆轉(zhuǎn)IR個(gè)體的碳水化合物儲(chǔ)存模式。適度減重可逆轉(zhuǎn)T2DM患者非酒精性肝臟脂肪變性和肝臟IR,并通過(guò)減少糖異生來(lái)使肝糖生成的基礎(chǔ)速率正?;?。

 作為ADA年會(huì)最高獎(jiǎng)項(xiàng)——每年的班廷獎(jiǎng)自然舉世矚目。今年班廷獎(jiǎng)授予了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)、細(xì)胞與分子生理學(xué)的GeraldI.Shulman教授。35年來(lái),Shulman教授及其同事致力于研究胰島素抵抗(IR)在肌肉和肝臟中的分子機(jī)制,以期改善糖尿病治療1。會(huì)議中,Shulman教授總結(jié)了多年研究成果,帶來(lái)題為“胰島素抵抗機(jī)制:肥胖、脂肪代謝障礙與2型糖尿病的啟示”的演講2。

 
根據(jù)第8版國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)全球糖尿病地圖3,目前全球有4.25億糖尿病患者,預(yù)計(jì)到2045年,將會(huì)有6.29億糖尿病患者,糖尿病已成為全球不可輕視的問(wèn)題。
 
一般情況下,進(jìn)餐后血液中的葡萄糖升高,β細(xì)胞會(huì)釋放胰島素到血液中,胰島素促進(jìn)全身組織特別是肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成,抑制糖異生,促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸,并儲(chǔ)存于脂肪中,降低血糖水平。2型糖尿病(T2DM)患者由于存在IR,胰島素不能正常促進(jìn)肌糖攝取及抑制肝糖生成,隨著時(shí)間推移,β細(xì)胞功能逐漸減退,最終導(dǎo)致血糖升高。

T2DM患者高血糖發(fā)生機(jī)制
 
那么,胰島素如何刺激肌糖原合成?肥胖如何誘導(dǎo)肌肉IR?胰島素又是如何抑制肝糖異生,影響糖代謝的呢?
 
脂肪酸通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性,抑制肌糖原合成,從而誘導(dǎo)IR
 
Shulman教授使用13C磁共振光譜成像新技術(shù)*,發(fā)現(xiàn)肌糖原合成是正常人群和T2DM患者葡萄糖處置的主要途徑,肌糖原合成缺陷在IR的發(fā)生中占主導(dǎo)地位。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是胰島素刺激下肌糖原合成的速率控制因素,脂肪酸濃度升高可通過(guò)抑制胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性,誘導(dǎo)IR。
 
*13C核磁共振光譜具有足夠高的信噪比,能夠精確地定量糖原濃度。
 
脂肪酸可抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性
 
于是,Shulman教授提出假說(shuō):在存在肌肉IR的個(gè)體中,攝入的碳水化合物從糖原合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞铣?,從而誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。后續(xù)的研究也逐步證實(shí)了這一假說(shuō)。
 
IR個(gè)體的碳水化合物從糖原合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞铣?,增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)
 
對(duì)于胰島素敏感人群,攝入碳水化合物后,肌糖原和肝糖原合成;而對(duì)于存在IR的個(gè)體,肌糖原合成減少60%,肝臟脂肪合成增加1.4倍,肝臟脂肪酸從頭合成增加2.2倍,導(dǎo)致血漿甘油三脂水平升高80%、高密度脂蛋白水平降低20%,均提示可能增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)4。
 
原來(lái),甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)會(huì)影響胰島素介導(dǎo)的肝糖代謝信號(hào)通路。作為一種進(jìn)化保守機(jī)制,機(jī)體在饑餓狀態(tài)時(shí),脂解作用增強(qiáng),肝臟脂質(zhì)蓄積,DAG和PKC水平升高,阻斷肝糖原合成的同時(shí)誘導(dǎo)肝糖分解,以獲取葡萄糖來(lái)保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí),Shulman教授的數(shù)篇研究已發(fā)現(xiàn),在肥胖人群中,肝臟DAG和PKC水平與IR嚴(yán)重程度正相關(guān)。
 
從IR的分子機(jī)制探索臨床治療新視角
 
瘦素治療:伴有嚴(yán)重全身性脂肪代謝障礙的患者的臨床表現(xiàn)包括缺乏脂肪、IR、高甘油三酯血癥、肝臟和其他組織的脂肪浸潤(rùn)、缺乏脂肪激素(如瘦素等)。Shulman教授在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與正常小鼠相比,無(wú)脂肪小鼠模型存在肌肉和肝臟IR,同時(shí)肌肉和肝臟中乙酰輔酶A水平升高;通過(guò)脂肪移植,這些小鼠肌肉和肝臟的胰島素應(yīng)答增強(qiáng),乙酰輔酶A水平也恢復(fù)正常。與這一現(xiàn)象相似,伴有嚴(yán)重全身性脂肪代謝障礙的患者接受瘦素治療后,空腹血糖降低,肌肉對(duì)葡萄糖的攝取增加,肝臟和肌肉中甘油三酯的水平也隨之降低,患者脂肪代謝障礙的情況得以緩解。
 
運(yùn)動(dòng)/減重干預(yù):運(yùn)動(dòng)可增加正常人群或者IR個(gè)體的胰島素敏感性,即使是單次運(yùn)動(dòng)也可逆轉(zhuǎn)IR個(gè)體的碳水化合物儲(chǔ)存模式。適度減重可逆轉(zhuǎn)T2DM患者非酒精性肝臟脂肪變性和肝臟IR,并通過(guò)減少糖異生來(lái)使肝糖生成的基礎(chǔ)速率正常化。
 
肝靶向線粒體解偶聯(lián):通過(guò)一種新的體內(nèi)代謝組學(xué)方法,Shulman教授發(fā)現(xiàn),胰島素可通過(guò)抑制白色脂肪組織的脂解作用,導(dǎo)致肝乙酰輔酶A減少,從而降低丙酮酸羧化酶活性并減少糖異生。因此,T2DM患者肝糖代謝失調(diào)的誘因,除了DAG過(guò)多影響肝臟IR,還有乙酰輔酶A水平升高使得糖異生增加。而炎癥因子IL-6/TNF-α促使肝細(xì)胞內(nèi)DAG和乙酰輔酶A的增多;如果能夠降低兩者在胞內(nèi)的分子水平,或許對(duì)肝臟炎癥的治療具有一定的指導(dǎo)意義。
 
基于此,Shulman教授及其團(tuán)隊(duì)嘗試通過(guò)肝靶向線粒體解偶聯(lián),利用三羧酸循環(huán)消耗乙酰輔酶A,增加脂肪酸氧化,從而降低肝臟DAG含量,在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了肝臟炎癥及肝臟纖維化的逆轉(zhuǎn)。Shulman教授最后表示,“接下來(lái)將進(jìn)一步研究這一方法在人體應(yīng)用的安全性及有效性。希望在不久的將來(lái),這一方法能為T2DM和NAFLD的治療帶來(lái)一類新藥”。
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