病史摘要

　　男，64歲，退休干部。系“皮膚瘙癢2月，視力下降2周”門診就診。無多尿、口干多飲、多食、體重降低。先后就診皮膚科、眼科門診，皮膚科診斷為“皮膚瘙癢癥”，治療效果不理想。眼科門診檢查提示為雙眼輕度白內(nèi)障，眼底未見明顯病變。既往有高血壓病史8年，高脂血癥5年，一直不正規(guī)口服降壓藥物和調(diào)脂藥物。去年體檢空腹血糖5.8mmol/L，餐后血糖未測。哥哥患2型糖尿病。

　　體檢

　　身高168cm，體重78kg，體質(zhì)指數(shù)27.9kg/m2，腰圍90cm，臀圍88cm，腰臀比1.02，血壓160/96mmHg，全身皮膚未見皮疹，兩肺(-)，心臟相對濁音界不大，心率82次/分，律齊，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢足背動脈搏動對稱。

　　輔助檢查

　　空腹血糖6.9mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L，膽固醇6.3mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.65mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.0mmol/L，肝腎功能正常。

　　尿常規(guī)

　　尿糖(-)，蛋白(-)。

　　75g口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗

　　空腹血糖6.5mmol/L，餐后2h血糖13.9mmol/L，空腹胰島素22.4mIU/L，餐后2h胰島素78.8mIU/L。糖化血紅蛋白6.3%。復測100g饅頭餐后2h血糖11.4mmol/L。

　　尿白蛋白/肌酐比值9.3mg/mmol，下肢血管彩超提示動脈粥樣硬化，踝肱指數(shù)(ABI)0.88。

　　根據(jù)目前的臨床資料，該患者在內(nèi)分泌科初步診斷為2型糖尿病(肥胖型)、糖尿病腎病(可疑)、糖尿病周圍血管病變、高脂血癥(混合型)、高血壓。給予糖尿病教育；考慮其體型偏胖，建議醫(yī)學營養(yǎng)治療、適當運動、減輕體重；阿卡波糖降糖、辛伐他汀調(diào)脂，厄貝沙坦降壓治療。經(jīng)過3個月調(diào)整治療，血糖、血脂、血壓均達標。體重降低1kg?；颊咦杂X皮膚瘙癢明顯好轉(zhuǎn)。

　　討論

　　《中國2型糖尿病防治指南》中將老年糖尿病定義為年齡>60歲(西方>65歲)的糖尿病患者，包括60歲前及60歲以后被診斷為糖尿病者。

　　目前認為老年2型糖尿病患者具有以下臨床特點：

　　①患病率高；

　?、谄鸩‰[匿，癥狀不典型；

　　③并發(fā)癥多；

　?、艹０槎喾N代謝異常；

　?、莶糠忠圆l(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)；

　?、拗委熞缽男约澳褪苄圆畹扰R床特點。

　　關(guān)于老年2型糖尿病的診斷標準存在兩種意見：

　　一種認為不論年齡，均應該采用國際通用糖尿病診斷標準；

　　另一種認為既然老年患者存在糖耐量降低的生理現(xiàn)象，則不能用通用診斷標準，且采用后可能對治療不利。

　　因為目前老年糖尿病患者尚未出臺其獨有診斷標準，因此，仍暫時采用國際統(tǒng)一標準。1999年WHO與國際糖尿病聯(lián)盟公布標準，即：有高血糖癥狀表現(xiàn)，同時具有下列一項；或無癥狀，具有下列一項，并在另一天證實。

　　◆空腹血漿血糖≥7.0mmol/L；

　　◆口服75g葡萄糖耐量試驗(OGTT)后，餐后2h血漿血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；

　　◆隨機血漿血糖≥11.1mmol/L。

　　由于老年人生理狀態(tài)下糖耐量降低，餐后2h血糖增高明顯多于空腹血糖增高，國內(nèi)由潘長玉教授和胡大一教授牽頭的中國心臟調(diào)查結(jié)果顯示，在平均年齡為69歲的冠心病患者中，僅15%的新診斷糖尿病患者能通過空腹血糖升高來直接診斷，85%須經(jīng)過OGTT來診斷[3]?？梢妴渭儾秃蟾哐窃谛略\斷的老年2型糖尿病患者中比例相當高。因此，對老年人必須重視餐后2h血糖的測定。

　　尿糖雖可作為診斷和評價糖尿病的參考，但由于老年人腎動脈硬化，腎小球濾過率降低，導致尿糖的陽性率低，血糖和尿糖陽性程度不符合。老年人應以血糖作為診斷和評價糖尿病的標準。

　　進行胰島素和胰島素釋放試驗，可了解肥胖老年2型糖尿病患者胰島素水平和胰島素釋放功能，以鑒別有無高胰島素血癥和胰島素釋放功能受損的程度，對指導治療有重要意義。本例肥胖老年2型糖尿病患者，存在高胰島素血癥。因此在選擇藥物治療時避免使用胰島素和胰島素促泌劑治療。

　　肥胖老年2型糖尿病治療原則及注意事項

　　·放寬血糖控制目標，避免發(fā)生低血糖

　　《中國2型糖尿病防治指南》提出，老年糖尿病患者血糖控制目標應適當放寬，空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖＜11.1mmol/L即可。中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會發(fā)表的《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》中根據(jù)患者的不同情況將HbA1c分為6個控制層面，其中將≥65歲的老年人，平均分在HbA1c＜7.0%的層面[4]?？傮w原則是，老年糖尿病患者血糖的控制標準應適當放寬，如果患者頻發(fā)低血糖、病情不穩(wěn)定或長期臥床，還應修改標準，放寬尺度。

　　·強調(diào)飲食控制以及體力活動的重要性

　　包括飲食限制(特別更應限制熱量攝入)，生活方式的改變，從靜態(tài)的生活方式改變?yōu)閯屿o結(jié)合的生活方式，增加體力活動。運動量要根據(jù)患者的生活方式、心肺功能狀態(tài)、腎臟病理情況及體力活動能力等多方面因素考慮，制定能接受的運動量和運動方式。在實施糖尿病教育過程中，向肥胖老年2型糖尿病患者宣傳體重干預性降低對多種代謝紊亂改善以及心腦血管疾病防治的重要性，調(diào)動患者飲食運動干預的主動性和自覺性。

　　·慎重選擇降糖藥物

　　①口服降糖藥

　　二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑均是肥胖2型糖尿病降糖治療的首選藥物,特點是幾乎不會引起低血糖，對于年齡無特殊限制或警告。研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑在有效改善血糖控制同時可降低體重。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應主要是胃腸道反應，多數(shù)老年患者可以耐受,提倡逐漸增加劑量的用藥方法。“二甲雙胍有腎損害”沒有理論和實踐根據(jù)。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍,除非腎功能嚴重受損,否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會受到很大影響。國內(nèi)一項回顧性研究，分析243例老年患者(平均年齡79歲)應用二甲雙胍的治療情況,二甲雙胍用藥時間6.6±3.9年(3個月～21年)，98%的患者每日用藥劑量在750～1500mg。未見因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸酸中毒的病例[5]。

　　基于考科蘭(Cochrane)等多項權(quán)威薈萃分析結(jié)果，《美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究學會(ADA/EASD)糖尿病治療專家共識》并未提出老年人為應用二甲雙胍的禁忌人群。若患者肝腎功能、心肺功能無明顯受損，以胰島素抵抗為主，可優(yōu)先考慮應用二甲雙胍，不過使用時應定期檢測血乳酸水平。

　　二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新近上市的降糖藥，通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗顯示西格列汀可降低HbA1c達1.0%。單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風險，也不增加體重，對超重或稍微肥胖的患者，還可以控制體重。在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[6-8]。在有腎功能不全的患者中使用時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。

　　雖然不少肥胖老年2型糖尿病患者在服用格列酮類降血糖藥時獲益匪淺,但因其潛在的對心功能的影響以及增加體重后果，安全性總是受到質(zhì)疑,故不作為肥胖老年糖尿病患者的常規(guī)用藥。有心臟病或心臟病風險較大的老年糖尿病患者，應避免使用胰島素增敏劑(如羅格列酮)[9]。隨著糖尿病的進展,需要增加胰島素促分泌藥物,包括磺脲類和格列奈類藥物。前者作用時間長、種類多?？紤]到藥物安全性，在肥胖老年2型糖尿病患者中應避免首選作用強且持續(xù)時間長的降糖藥(如格列本脲等)，以免發(fā)生低血糖以及體重進一步增加。小規(guī)模研究證實，新一代胰島素促泌劑(如格列美脲)或原有藥物的改良劑型(如格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片)對肥胖老年糖尿病患者亦較安全，增重效果不明顯。由于藥物半衰期較長，可每日1次服藥，提高了患者依從性。格列奈類藥物起效快、作用維持時間短(主要降餐后血糖),低血糖風險低，也是老年人常用的降血糖藥。其中瑞格列奈92%以上經(jīng)過糞-膽途徑代謝，僅很少部分(<8%)以代謝產(chǎn)物形式從尿排出。研究證實，腎功能正常及腎功能輕度或中度異常者應用瑞格列奈的藥代動力學曲線相似，不同程度腎功能損害者均可安全用藥。因此，瑞格列奈是第一種被美國FDA、中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)和歐洲藥事委員會批準，在說明書中的禁忌證中去除“腎功能不全”的口服降糖藥物，能更安全地對老年糖尿病患者進行血糖控制。

　　②注射藥物

　　胰高糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量。目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當。GLP-1受體激動劑可以單獨使用或與其他口服降糖藥(主要是雙胍類、磺脲類藥物)聯(lián)合使用。GLP-1受體激動劑有顯著的降低體重作用，單獨使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風險。輕、中度腎功能損傷患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，無需調(diào)整艾塞那肽注射液的劑量?；颊?年齡范圍22～73歲)群體藥代動力學分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學特點沒有影響。

　　因此，GLP-1受體激動劑是肥胖老年2型糖尿病患者較理想藥物。GLP-1受體激動劑的常見胃腸道不良反應(如惡心、嘔吐等)多為輕到中度，主要見于初始治療時，不良反應可隨治療時間延長逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物。觀察發(fā)現(xiàn)，70歲以上患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應。輕度腎功能損害的患者接受利拉魯肽治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道反應。

　　老年糖尿病患者是胰島素治療的主流人群，各種胰島素及各種治療方式均會涉及，適時、較早開始啟用胰島素治療的理念也適用于肥胖老年糖尿病患者。但對自身胰島素尚有一定分泌能力、肥胖者不宜早用胰島素。此類患者往往對外來胰島素不敏感，需要較大胰島素用量控制血糖，人為造成了高胰島素血癥狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對血管的保護作用，因此，并非胰島素治療療效最佳。應針對患者的血糖變化情況，先進行生活方式的調(diào)整和口服降糖藥，經(jīng)應用包括胰島素促泌劑在內(nèi)的口服降糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0mmol/L、HbA1c高于7.5%，才是開始胰島素治療的信號。

　　有條件者先選用長效胰島素較為簡便和安全(低血糖發(fā)生少)，可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎(chǔ)上增加1次晚睡前或晨起后長效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素)皮下注射，這種治療模式低血糖發(fā)生率低，更適合老年人。這種模式可將空腹血糖控制在5～6mmol/L之間，也很少會出現(xiàn)低血糖，但聯(lián)合使用口服胰島素促分泌劑時需注意低血糖發(fā)生風險[12]。如長效胰島素用量不大就能很好控制空腹血糖，但餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，在飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整也無效時，應改用每日2次或3次皮下注射預混胰島素制劑。老年肥胖2型糖尿病患者強化胰島素治療主要針對新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過程中的患者。需要強調(diào)的是，盡量聯(lián)合應用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等藥物，配合飲食以及運動，以減少外源性胰島素用量對體重進一步增加的不良影響。一旦采用有發(fā)生低血糖風險的降糖治療模式，一定要加強血糖的自我監(jiān)測，避免因反復低血糖后進食對體重的影響。對高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強生活護理，控制高血糖的同時避免嚴重低血糖的發(fā)生。缺少呵護的寡居老人，空腹血糖控制在7～9mmol/L即可。

　　·心血管危險因素的綜合控制

　　在肥胖老年2型糖尿病患者中伴隨高血壓和血脂紊亂等心血管危險因素較非肥胖者更加突出。早期無癥狀、患者對危害不知曉、衛(wèi)生宣教不到位，是導致治療起始過晚、控制達標率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。理念的改變是最重要的，在肥胖老年2型糖尿病患者治療中必須關(guān)注高血壓、血脂紊亂、抗血小板聚集的同步治療，重視早期控制體重、腹圍的增長常能得到事半功倍的效果。