編者按

　　眾多證據(jù)表明，2型糖尿病（T2DM）與心血管疾病密切相關(guān)，而T2DM患者本身通常具有各種心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)其進(jìn)行綜合管理可有效降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽是一種基于腸促胰素的新型降糖藥，對(duì)心血管系統(tǒng)具有多重有益作用，可全面管理T2DM患者高血糖、高血壓、血脂紊亂、肥胖等心血管危險(xiǎn)因素，并改善心血管結(jié)局。本文以大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)此進(jìn)行全面概述，以探索T2DM患者綜合管理之策。

　　一、T2DM與心血管疾病密切相關(guān)

　　眾所周知，T2DM與心血管疾病之間存在著緊密聯(lián)系。從病理生理機(jī)制來看，T2DM與心血管疾病具有共同的土壤——胰島素抵抗。胰島素抵抗和高血糖可促進(jìn)高血壓、血脂紊亂及高凝狀態(tài)的發(fā)生，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。從流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，大多數(shù)T2DM患者合并心血管危險(xiǎn)因素。我國(guó)25,817例成人T2DM患者橫斷面多中心觀察研究（3B研究）結(jié)果顯示，72%患者伴有高血壓和/或血脂紊亂（圖1），24.7%患者合并心腦血管疾病，且患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨危險(xiǎn)因素的增多而增加[1]。從遠(yuǎn)期預(yù)后來看，心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因。大慶研究顯示，我國(guó)糖尿病患者中約半數(shù)（男性47.5%和女性49.7%）因心血管疾病而死亡[2]。

　　圖1.3B研究：我國(guó)72%T2DM患者合并心血管危險(xiǎn)因素

　　大量研究已證實(shí)，對(duì)每種心血管危險(xiǎn)因素單獨(dú)進(jìn)行干預(yù)均能帶來一定程度的心血管獲益，包括降糖、降壓、調(diào)脂和減重等。但同時(shí)針對(duì)多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面干預(yù)，可使T2DM患者得到更大的心血管獲益。Steno-2研究長(zhǎng)達(dá)7.8年的隨訪結(jié)果顯示，多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素干預(yù)可使T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)50%[3]；后續(xù)21.2年的隨訪結(jié)果證實(shí)，多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素強(qiáng)化干預(yù)可顯著延長(zhǎng)患者生存期中位數(shù)7.9年[4]。因此，T2DM管理新模式更注重對(duì)多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合管理，能滿足此需求的新型降糖藥物也因而備受關(guān)注。以GLP-1RA為例，由于GLP-1具有多重生理作用，可帶來除降糖以外的胰腺外獲益，該機(jī)制為GLP-1RA在T2DM患者多重心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合管理中發(fā)揮作用提供了可能。

　　二、GLP-1RA對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素及心血管系統(tǒng)的作用

　　1

　　降低血糖

　　GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，從而在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。LEAD系列研究共包含６項(xiàng)利拉魯肽全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在41個(gè)國(guó)家4000多例T2DM患者中驗(yàn)證利拉魯肽單藥或聯(lián)合治療的有效性和安全性。其結(jié)果表明，在不同病程階段的T2DM患者中利拉魯肽治療均可顯著降低HbA1c水平，最高可達(dá)1.6%；且低血糖風(fēng)險(xiǎn)非常低，發(fā)生率為0%~1.9%[5-10]。

　　2

　　改善血脂

　　GLP-1可通過直接或間接作用來發(fā)揮調(diào)脂作用。直接作用包括作用于肝臟細(xì)胞和腸道細(xì)胞，直接參與脂肪的攝取、合成及清除過程；間接作用包括通過刺激胰島素分泌抑制脂肪細(xì)胞脂解、抑制胃排空從而減少腸道甘油三酯吸收，以及作用于腸道交感神經(jīng)信號(hào)系統(tǒng)而抑制甘油三酯吸收、干擾脂肪生成及甘油三酯儲(chǔ)存相關(guān)基因的表達(dá)等多種途徑。對(duì)LEAD系列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，利拉魯肽可顯著降低T2DM患者空腹總膽固醇和甘油三酯水平。Hermansen等進(jìn)行了一項(xiàng)為期3周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的交叉研究，T2DM患者隨機(jī)分為利拉魯肽組及安慰劑組，對(duì)兩組患者的餐后血脂進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，進(jìn)食富含脂肪餐試驗(yàn)后，利拉魯肽組患者餐后甘油三酯水平顯著降低（AUC0-8h治療比值：0.72，P=0.0004）,且該作用于獨(dú)立于利拉魯肽抑制胃排空的作用[11]。

　　3

　　降低血壓

　　GLP-1可通過心房鈉尿肽（ANP）依賴性途徑來降低收縮壓。GLP-1作用于心房心肌細(xì)胞上的GLP-1受體，促進(jìn)ANP釋放，后者可松弛血管平滑肌并促進(jìn)腎臟排鈉，從而導(dǎo)致血壓下降。對(duì)LEAD系列研究的匯總分析顯示，利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓降低2.6~3.3mmHg，且該降壓作用自治療第2周即開始顯現(xiàn)，并在治療期間持續(xù)維持[12]。

　　4

　　減輕體重

　　GLP-1RA的減重作用已在臨床試驗(yàn)中得到充分證實(shí)，其機(jī)制可能包括中樞和外周兩種，既可通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)飽食信號(hào)水平來增加飽腹感、減少熱量攝入，又可促進(jìn)外周組織白色脂肪棕色化，增加產(chǎn)熱和能量消耗。大量臨床研究已證實(shí)，利拉魯肽可減少T2DM患者內(nèi)臟脂肪，縮小腰圍，減輕體重。LEAD2研究中，利拉魯肽1.2mg和1.8mg治療26周可使T2DM患者平均體重分別下降2.6和2.8kg，且以內(nèi)臟脂肪減少為主[6]。

　　5

　　抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

　　GLP-1RA可通過直接或間接途徑減少動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)血管。其中，直接途徑主要包括增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO產(chǎn)生，降低活性氧及炎癥反應(yīng)；抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖；抑制巨噬細(xì)胞中泡沫細(xì)胞的形成。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，活性GLP-1具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化損傷進(jìn)展；利拉魯肽可抑制小鼠早期、低負(fù)荷動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展[13]。Balestrieri等進(jìn)行的臨床研究顯示，腸促胰素治療可改善T2DM患者的斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)[14]。

　　6

　　對(duì)心臟的直接保護(hù)作用

　　GLP-1可直接作用于心肌GLP-1受體，抑制心肌細(xì)胞凋亡。在小鼠心肌梗死模型中，與安慰劑相比，利拉魯肽預(yù)處理治療7天顯著減少小鼠心肌梗死面積，明顯增加心輸出量，并顯著提高生存率[15]。陳韻岱教授等的臨床研究顯示，ST段抬高心?；颊咴赑CI術(shù)前30分鐘給予利拉魯肽1.8mg治療，可顯著改善患者術(shù)后的左室功能[16]，提示該藥對(duì)缺血損傷后的心臟具有保護(hù)作用。

　　三、臨床研究數(shù)據(jù)：利拉魯肽對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響

　　2015年Caterson等[17]對(duì)26項(xiàng)利拉魯肽體重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，以探索利拉魯肽對(duì)主要不良心血管事件（MACE，定義為心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的影響。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，利拉魯肽在體重管理研究和T2DM研究中MACE的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.45[0.18;1.10]和0.64[0.35,1.15]；而體重管理+T2DM研究的分析顯示，利拉魯肽可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43%，HR為0.57[0.35,0.94]（圖2）。該薈萃分析結(jié)果提示，利拉魯肽治療具有心血管安全性、甚至可能帶來獲益。

　　圖2.利拉魯肽對(duì)主要不良心血管事件的影響

　　2016年新發(fā)布的利拉魯肽心血管結(jié)局研究（CVOT）——LEADER研究結(jié)果表明，與常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑相比，高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽治療心血管獲益明顯，MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著下降13%（P=0.01）[18]。這項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的CVOT研究為利拉魯肽的心血管安全性提供了有力證據(jù)，并使利拉魯肽成為首個(gè)被證實(shí)可改善T2DM患者心血管結(jié)局的GLP-1RA類藥物，在糖尿病治療研究領(lǐng)域具有里程碑式意義。

　　結(jié)語

　　對(duì)T2DM患者多重心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合管理可顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1RA利拉魯肽具有降糖、降壓、減重、改善血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多重作用，全面干預(yù)T2DM患者的心血管危險(xiǎn)因素，從而帶來良好的心血管獲益。臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，利拉魯肽可降低T2DM患者主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善心血管結(jié)局。