編者按

　　腹型肥胖是中國(guó)人群易發(fā)的特殊肥胖類型，可顯著增加2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)T2DM患者尤需關(guān)注腰圍和腹型肥胖的管理。如何在高效降糖的同時(shí)減少內(nèi)臟脂肪和縮減腰圍？本文從作用機(jī)制和臨床循證兩個(gè)方面探討了GLP-1受體激動(dòng)劑（以利拉魯肽為例）在T2DM“降糖減圍”治療策略中的重要作用。

　　邢小燕中日友好醫(yī)院

　　劍指癥結(jié)：T2DM患者需關(guān)注腰圍和腹型肥胖

　　肥胖可分為全身性肥胖和腹型肥胖。體重指數(shù)（BMI）≥28kg/m2即可診斷為全身性肥胖；腹型肥胖則是脂肪堆積于內(nèi)臟的一種特殊肥胖類型，以腰圍為衡量指標(biāo)（男性腰圍≥90cm、女性腰圍≥85cm）。近年來(lái)越來(lái)越多證據(jù)顯示，以BMI判定的全身性肥胖無(wú)法有效反映體內(nèi)脂肪分布情況，而腰圍超標(biāo)（內(nèi)臟脂肪增加）與心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系更為密切。

　　2016年新發(fā)表的中國(guó)吉林省流行病學(xué)調(diào)查共涉及16766例受試者，結(jié)果顯示，相比BMI，腰圍與各種代謝疾病（高血壓、血脂紊亂、糖尿病及代謝綜合征）的相關(guān)性更高[1]。Lukich等的研究評(píng)估了不同類型肥胖對(duì)血管異常的影響，研究中采用脈搏波傳播速度（PWV）進(jìn)行評(píng)估，PWV值越大則動(dòng)脈硬化程度越高。結(jié)果顯示，T2DM患者是否存在全身性肥胖對(duì)PWV沒(méi)有明顯影響，而伴腹型肥胖者PWV顯著增加，提示腹型肥胖可更好地預(yù)測(cè)T2DM患者血管異常改變[2]。賈偉平教授等對(duì)我國(guó)新診斷T2DM患者隨訪了2.23年，研究結(jié)果顯示，基線腰圍≥90cm者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）明顯增厚，提示腰圍可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[3]。加拿大一項(xiàng)為期13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腰圍比BMI能更好地預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。綜上，內(nèi)臟脂肪堆積造成的腹型肥胖可導(dǎo)致相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（圖1）。

　　圖1.腰圍超標(biāo)與心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)

　　中國(guó)人群雖總體肥胖程度較輕，但體脂分布趨向于腹腔內(nèi)積聚，更易形成腹型肥胖。中國(guó)糖尿病和代謝病研究顯示，我國(guó)T2DM患者腹型肥胖發(fā)生率為45.4%，即約半數(shù)患者腰圍超標(biāo)[5]。因此，中國(guó)T2DM患者在高效控糖同時(shí)尤需關(guān)注腰圍和腹型肥胖，以減少心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　開(kāi)源節(jié)流：減少內(nèi)臟脂肪、縮減腰圍的機(jī)制探討

　　內(nèi)臟脂肪堆積主要與三個(gè)因素有關(guān)：能量攝入增加、脂肪生成因子增加以及脂肪組織消耗減少。目前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)節(jié)這三個(gè)因素來(lái)減少內(nèi)臟脂肪。①減少能量攝入：下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)，利拉魯肽治療可顯著增加下丘腦弓狀核飽食信號(hào)的水平，并抑制弓狀核饑餓信號(hào)的增加，從而增加飽食感，減少熱量攝入[6]。②減少脂肪因子生成：脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPα是脂肪細(xì)胞合成中至關(guān)重要的因子，起到類似“催化劑”的作用，動(dòng)物研究證實(shí)利拉魯肽可明顯抑制內(nèi)臟脂肪中PPARγ和C/EBPα的水平[7]。③增加能量消耗：利拉魯肽可增加內(nèi)臟白色脂肪向外周棕色脂肪轉(zhuǎn)化，增加棕色脂肪產(chǎn)熱，從而增加能量消耗[8]。因此，利拉魯肽可在減少脂肪生成的同時(shí)增加能量消耗，通過(guò)這種開(kāi)源節(jié)流的機(jī)制來(lái)減少內(nèi)臟脂肪含量和縮減腰圍。

　　循證薈萃：利拉魯肽高效控糖，降重減圍

　　目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，利拉魯肽治療T2DM患者可高效控糖，降低體重，縮減腰圍。全球III期臨床試驗(yàn)（LEAD1-6）結(jié)果[9-14]表明，不論單用或聯(lián)合用藥，利拉魯肽治療26周可在有效降糖同時(shí)顯著降低T2DM患者體重，降幅為2~3kg。LEAD2研究[10]顯示，利拉魯肽有效縮減腰圍2~3cm。對(duì)LEAD1-6研究及Lira-DPP-4i研究26周數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，基線腰圍越大，利拉魯肽縮減腰圍的效果就越顯著（圖2）[15]。對(duì)LEAD2研究患者進(jìn)行體內(nèi)脂肪掃描顯示，利拉魯肽1.8mg/日治療26周后內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪分別減少16.4%和8.5%，提示利拉魯肽治療帶來(lái)的體重降低主要來(lái)自于內(nèi)臟脂肪的減少[16]。

　　圖2.薈萃分析：基線腰圍越大，利拉魯肽縮減腰圍的效果越顯著

　　長(zhǎng)期研究也證實(shí)了利拉魯肽降糖減圍的有效性和安全性。一項(xiàng)為期18個(gè)月的意大利回顧性分析顯示，利拉魯肽1.8mg聯(lián)合二甲雙胍治療可降低T2DM患者HbA1c達(dá)1.4%，顯著降低體重4kg，縮減腰圍3cm；且與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比HbA1c達(dá)標(biāo)率（<7%）更高（39%vs.22%，P<0.001）、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低（2%vs.22%，P<0.001）[17]。

　　中國(guó)一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、自身對(duì)照研究納入328例超重/肥胖的T2DM患者，在既往降糖治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽1.2mg或1.8mg治療24周。結(jié)果顯示，利拉魯肽可明顯改善血糖控制，HbA1c與基線相比平均下降1.74%（P<0.01）；同時(shí)有明顯的減重獲益，平均體重降低7.5kg（P<0.01），平均腰圍縮減7.5cm（P<0.01）（圖3），約80%患者體重降幅超過(guò)5%；且基線BMI/腰圍越大，利拉魯肽減重效果越明顯[18]。以上數(shù)據(jù)一致表明，利拉魯肽可在高效控糖同時(shí)降低體重、縮減腰圍。

　　圖3.中國(guó)研究數(shù)據(jù)：利拉魯肽降低超重/肥胖T2DM患者體重和縮減腰圍

　　結(jié)語(yǔ)

　　腰圍超標(biāo)和腹型肥胖是T2DM治療的癥結(jié)。我國(guó)T2DM患者需特別關(guān)注腰圍和腹型肥胖。GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽機(jī)制獨(dú)特，可通過(guò)抑制食欲、減少脂肪生成并增加能量消耗等多種途徑，以“開(kāi)源節(jié)流”的方式來(lái)減少內(nèi)臟脂肪堆積。無(wú)論是隨機(jī)對(duì)照研究還是真實(shí)世界數(shù)據(jù)均一致證實(shí)，利拉魯肽高效控糖，且顯著降低體重，縮減腰圍，可使T2DM患者全面獲益，尤其對(duì)我國(guó)以腹型肥胖為主的T2DM患者優(yōu)勢(shì)凸顯。