編者按：

　　胰島素信號(hào)途徑基因突變?cè)斐蛇z傳型胰島素抵抗，以胰島素作用缺陷為特征，臨床表現(xiàn)為伴嚴(yán)重胰島素抵抗的高血糖和（或）低血糖，其診斷有賴于基因測(cè)序，并進(jìn)行突變位點(diǎn)功能研究。2016年7月30日，第十九次全軍內(nèi)分泌代謝病學(xué)術(shù)大會(huì)上，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院臧麗主治醫(yī)師憑借深厚的知識(shí)儲(chǔ)備，以清晰的思路詳細(xì)講解了一例特殊類型糖尿病患者的診療過(guò)程，使大家對(duì)遺傳性胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)更進(jìn)一步。

　　病例介紹

　　患者女性，12歲，主因“發(fā)現(xiàn)頸部及腋窩皮膚變黑6月，血糖高3月”入院。

　　現(xiàn)病史：6月前無(wú)誘因出現(xiàn)頸部、腋窩及腹股溝區(qū)皮膚變黑，呈黑棘皮樣改變，伴嗓音粗、頭發(fā)變卷、干燥，未診治。3月前就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，75gOGTT試驗(yàn)示糖負(fù)荷后血糖升高伴胰島素異常升高，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%。給予“二甲雙胍腸溶片0.25g1~2次/日”，逐步增加劑量。目前口服“鹽酸二甲雙胍片0.5g2次/日，監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)于4~6mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于8~9mmol/L。發(fā)病以來(lái)無(wú)口干、多飲、多尿、體重下降；無(wú)心悸、怕熱、多汗、排便次數(shù)增多；無(wú)頭暈、頭痛、視力下降、復(fù)視，無(wú)手足變大，無(wú)皮膚紫紋、瘀斑、雙下肢水腫。

　　既往史：無(wú)系統(tǒng)疾病，無(wú)高血壓等慢性病史，無(wú)疫區(qū)及毒物接觸史，無(wú)手術(shù)史，無(wú)吸煙史，無(wú)飲酒史。

　　個(gè)人史：生于原籍，足月剖宮產(chǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人相當(dāng)，否認(rèn)化學(xué)性物質(zhì)、放射物、毒物接觸史，無(wú)吸煙、飲酒史。

　　婚育史：未婚。

　　月經(jīng)史：12歲月經(jīng)初潮（入院前1月），經(jīng)期4~5天，月經(jīng)量中等，無(wú)痛經(jīng)，入院時(shí)處于第2次月經(jīng)期。

　　家族史：外祖父患“糖尿病”，姨祖母患“糖尿病”。

　　體格檢查：體溫36.3℃，脈搏76次/分，呼吸18次/分，血壓90/60mmHg，身高152cm，體重44kg，BMI19.04kg/m2，胸圍64cm，臀圍77cm。全身皮膚偏黑，粘膜正常，無(wú)黃染，無(wú)皮疹、皮下出血、皮下結(jié)節(jié)，無(wú)腋毛、胡須生長(zhǎng)，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，顏面部、頸背部皮膚可見(jiàn)散在痤瘡，腋窩、頸部、腹股溝區(qū)皮膚輕度黑棘皮樣改變。心肺腹部查體無(wú)異常。第二性征：乳房發(fā)育，Tanner分期Ⅳ期，外陰可見(jiàn)色素沉著，陰毛生長(zhǎng)，Tanner分期Ⅳ期，外生殖器呈女性型。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖3.97mmol/L，胰島素192.3μU/ml；75gOGTT2小時(shí)血糖14.00mmol/L，胰島素>320μU/ml；HbA1c7.5%。

　　診斷思路

　　依據(jù)餐后2小時(shí)血糖和HbA1c水平，糖尿病診斷明確。黑棘皮癥、糖代謝異常、胰島素異常升高提示嚴(yán)重胰島素抵抗、特殊類型糖尿病。

　　查找胰島素抵抗病因。無(wú)庫(kù)欣綜合征外貌、無(wú)肢端肥大癥外貌、無(wú)甲亢臨床表現(xiàn)，基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素4.07μg/L，IGF-1635ng/ml，甲狀腺功能正常，甲狀腺相關(guān)抗體陰性，24小時(shí)UFC193.9nmol，排除拮抗激素水平升高。T、FSH、LH等激素未見(jiàn)明顯異常，婦科經(jīng)腹超聲未見(jiàn)明顯異常，月經(jīng)規(guī)律，排除多囊卵巢綜合征。因體征表現(xiàn)不符合，排除脂肪萎縮糖尿病。未應(yīng)用外源性胰島素皮下注射，排除胰島素皮下吸收異常。高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)提示胰島素抵抗，排除內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)異常。發(fā)病前無(wú)情緒及心理異常，伴內(nèi)源性高胰島素血癥，排除胰島素心理抵抗。無(wú)自身免疫疾病臨床表現(xiàn)，GADA、IAA、ICA均陰性，甲狀腺相關(guān)抗體TPOAb、TgAb均陰性，抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗ENA抗體均無(wú)異常，排除自身免疫（胰島素受體抗體未測(cè)）。考慮所患為胰島素受體病。

　　胰島素受體病是胰島素受體水平異常導(dǎo)致的胰島素與INSR結(jié)合以及功能障礙從而發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常，導(dǎo)致糖代謝異常為主要特征的疾病，臨床表現(xiàn)為伴嚴(yán)重胰島素抵抗的高血糖和（或）低血糖，以胰島素作用缺陷為特征。

　　遺傳性嚴(yán)重胰島素抵抗原因是胰島素信號(hào)途徑分子突變，具有起病年齡小、OGTT負(fù)荷后血糖升高、空腹及OGTT后胰島素水平明顯升高的特點(diǎn)。胰島素信號(hào)途徑信號(hào)分子突變是其遺傳學(xué)異常表現(xiàn)。其分型及特點(diǎn)見(jiàn)表1。

　　胰島素受體基因19q13.2-13.3是由21個(gè)內(nèi)含子、22個(gè)外顯子、2對(duì)α和β亞單位構(gòu)成的4聚體。其突變類型及特點(diǎn)見(jiàn)表2。

　　胰島素受體基因測(cè)試顯示患兒及父親存在相同基因突變。追問(wèn)父親病史，常出現(xiàn)餐前低血糖癥狀，心悸、饑餓感?；純焊赣HOGTT2小時(shí)的胰島素785.5mU/L，高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)示GIR3.28mg/kg/min。患兒母親OGTT試驗(yàn)正常。對(duì)54例糖代謝正常人和55例2型糖尿病患者進(jìn)行該位點(diǎn)測(cè)序，均不存在突變，確定該突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>

　　治療策略

　　可選擇治療方案有二甲雙胍、磺脲類、胰島素增敏劑、IGF-1以及新藥合成限速酶釩化合物（激活胰島素受體底物-1和糖原合成酶激酶-3）等。

　　予二甲雙胍治療6月后隨訪發(fā)現(xiàn)，患者HbA1c5.2%，IGF-1491ng/ml，高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)示GIR7.09mg/kg/min。OGTT試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

　　1年后隨訪（停二甲雙胍6個(gè)月），HbA1c5.0%，IGF-1635ng/ml，高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)示GIR4.57mg/kg/min。OGTT試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

　　總結(jié)

　　青少年糖尿病伴有黑棘皮病、高雄激素血癥應(yīng)注意排除特殊類型糖尿病。異常增高的胰島素及C肽水平要警惕嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征。遺傳性胰島素抵抗診斷有賴于基因測(cè)序，并進(jìn)行突變位點(diǎn)功能研究。不同類型突變對(duì)于藥物治療反應(yīng)不同，二甲雙胍對(duì)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)突變具有一定療效。