GOTTESMANLL等教授早在1973年就認(rèn)識到了精神障礙遺傳性的問題，但目前精神障礙的診斷分類系統(tǒng)仍是基于癥狀學(xué)而分類的，沒有充分的病因?qū)W的證據(jù)以及與疾病病理機(jī)制相關(guān)的研究作為分類基礎(chǔ)。精神病學(xué)專家們認(rèn)為從基因到臨床癥狀有一個很長的距離，這個“距離”非常難以揭示，因為存在著長時間的“基因-基因”之間以及“基因-環(huán)境”之間的相互作用。雖然進(jìn)行了許多精神障礙遺傳學(xué)研究但具有強(qiáng)烈遺傳傾向性的疾病——雙相情感障礙的風(fēng)險基因至今仍然沒有被證實。因此，有專家建議通過雙相情感障礙內(nèi)表型的研究來克服其遺傳學(xué)研究方面的弱點。

內(nèi)表型是與基因和神經(jīng)精神疾病臨床癥狀相關(guān)的生物指標(biāo)，可以理解為基因和臨床癥狀之間內(nèi)在聯(lián)系的媒介。針對內(nèi)表型的研究者認(rèn)為比起復(fù)雜的精神障礙臨床癥狀群，基因是恒定的，同時基因與癥狀之間的內(nèi)表型變化也相對不太復(fù)雜。在目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)日益盛行的背景下，內(nèi)表型不僅可以幫助理解風(fēng)險基因和臨床癥狀之間的聯(lián)系性，同時對明確精神障礙的診斷、治療、病理過程以及疾病的預(yù)防也有一定價值。

認(rèn)知心理學(xué)

針對雙相情感障礙的認(rèn)知心理學(xué)測評發(fā)現(xiàn)許多有趣的現(xiàn)象，有研究報道動詞學(xué)習(xí)和記憶能力的缺陷可能是雙相情感障礙的一個內(nèi)表型。MACCABE教授通過隊列研究發(fā)現(xiàn)青少年期學(xué)習(xí)成績在平均線以上是成年期發(fā)生雙相障礙的一個危險因素。另外，BORA教授通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)注意缺陷和執(zhí)行功能不足(如反應(yīng)抑制)也是雙相情感障礙的內(nèi)表型。

興趣減退、樂趣喪失、動機(jī)缺乏是雙相抑郁的核心癥狀，而無控制的興奮，動機(jī)增強(qiáng)是雙相躁狂的核心癥狀，這些癥狀均指向犒賞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常，犒賞系統(tǒng)對動機(jī)和驅(qū)動有著重要的調(diào)節(jié)作用。臨床常用一些相對簡單的行為實驗(如貨幣刺激)來評估雙相情感障礙患者犒賞系統(tǒng)是否存在功能紊亂，但這些測量方法依據(jù)的是患者目前的情感癥狀，并沒有反應(yīng)出疾病的內(nèi)表型。

多巴胺在大腦犒賞系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，研究人員通過一些物質(zhì)來增強(qiáng)或抑制多巴胺效果，觀察動物的行為反應(yīng)來描述疾病的內(nèi)表型。我們可以用大家所熟知的“糖耐量實驗”來類比，“糖耐量實驗”比起空腹血糖或隨機(jī)血糖的測定對糖尿病的診斷價值更高。

行為經(jīng)濟(jì)學(xué)

近些年，行為經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展為人們對精神障礙的研究提供了一個新的視野。經(jīng)濟(jì)決定論認(rèn)為行動的選擇是大腦中的反應(yīng)，大腦犒賞系統(tǒng)會評估一種選擇的價值，利益最大化的行動將會被選擇和執(zhí)行。動機(jī)障礙是情感障礙的一個核心特征，行為經(jīng)濟(jì)學(xué)有可能對雙相障礙的研究產(chǎn)生革命性的影響，通過對雙相障礙患者進(jìn)行的實用性期望的行為學(xué)實驗研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者由于風(fēng)險評估調(diào)節(jié)功能的異常而使得躁狂-抑郁非常容易切換。進(jìn)一步的研究有可能揭示這種實驗是否能夠反映情感障礙患者的病理過程，這對情感障礙的精準(zhǔn)治療有重要價值。

功能成像

通過功能成像技術(shù)可以評估雙相障礙患者的腦功能和結(jié)構(gòu)及其化學(xué)成分的變化。情感障礙的一個比較好的研究范式是對面部表情的評估；同時，皮層下神經(jīng)活動增強(qiáng)是一個相對一致性的實驗范式；大腦邊緣區(qū)域(杏仁核、海馬旁回、紋狀體)與前額葉皮層結(jié)合區(qū)腦電活動的減少，這種范式不僅在雙相障礙患者中存在，同時在情感障礙疾病譜中均有存在，包括單相抑郁和焦慮障礙。

有研究證實皮層下活動增強(qiáng)的病人對抗抑郁藥物的反應(yīng)比活動不強(qiáng)的病人的要好，抗抑郁藥物可能對邊緣活動增強(qiáng)的情感障礙患者效果更佳，這些研究的發(fā)現(xiàn)對臨床治療是有一定幫助的。此外，深部腦刺激對邊緣腦區(qū)活動增強(qiáng)的患者也有較好的療效，MAYBERG教授和他的同事們最近發(fā)現(xiàn)，深部腦刺激不僅對單相抑郁有效，而且對雙相抑郁也有較好療效，且不會使其轉(zhuǎn)變?yōu)樵昕窕蜉p躁狂的風(fēng)險增加。

結(jié)構(gòu)成像

近些年雙相情感障礙的結(jié)構(gòu)成像研究產(chǎn)生了四項重要發(fā)現(xiàn)：①雙相情感障礙患者前扣帶的腦容量異常、白質(zhì)的完整性降低與其遺傳風(fēng)險有關(guān)。②在雙相情感障礙的疾病進(jìn)程中，區(qū)域性腦容量減少。③與未使用鋰鹽治療的患者相比，使用鋰鹽治療的雙相障礙患者的腦容量更大。④雙相情感障礙患者的白質(zhì)萎縮程度比正常人群要高。

有證據(jù)表明，過量使用皮質(zhì)激素、谷氨酸的神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙以及應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子減少都可能導(dǎo)致大腦灰質(zhì)的減少。這些神經(jīng)營養(yǎng)和或神經(jīng)毒性在雙相障礙疾病進(jìn)程中的不同作用，可能會增加雙相障礙復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對其治療的分化有重要的影響。

此外，有證據(jù)表明灰質(zhì)體積增加可以作為鋰鹽治療雙相障礙的一個長期療效觀察指標(biāo)。在大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的情況下，神經(jīng)保護(hù)藥物，如鋰和丙戊酸，可能是最好的治療方案，因為它們具有神經(jīng)營養(yǎng)的作用，可以抑制潛在的臨床癥狀。

在腦血管損傷和偏頭痛的老年患者中，常會發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常的高信號狀態(tài)。而在雙相情感障礙中，這種改變通常會在發(fā)病前或發(fā)病不久之后出現(xiàn)。這表明，導(dǎo)致神經(jīng)萎縮和細(xì)胞死亡的神經(jīng)可塑性和細(xì)胞彈性的損害，可能是雙相情感障礙的一個重要病理過程。這些結(jié)構(gòu)影像學(xué)的變化都可以作為雙相情感障礙的內(nèi)表型來進(jìn)一步研究。

核磁共振光譜學(xué)

核磁共振光譜學(xué)是一種相對較新的成像方法，其可以測量大腦某些特定遞質(zhì)的濃度。利用該技術(shù)對雙相情感障礙患者進(jìn)行大腦遞質(zhì)濃度進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)了雙相障礙患者前額葉皮質(zhì)谷氨酸復(fù)合物(glutamate/glutamine,Glx)的濃度增加，也就是在任何所檢測的雙相障礙患者前額葉腦區(qū)均有增加，而不考慮是何種藥物治療。Glx反映了谷氨酸和谷氨酰胺的總濃度，對于這一發(fā)現(xiàn)，我們必須考慮到Glx并不是直接的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)濃度。因為大腦中只有20%的谷氨酸是作為神經(jīng)遞質(zhì)功效的，而其余80%的谷氨酸是作為一種代謝產(chǎn)物存在的。

從這個意義上說，雙相情感障礙可以被認(rèn)為是一種腦代謝性障礙。線粒體代謝功能的抑制導(dǎo)致了谷氨酸濃度的增加，這表明線粒體功能障礙在雙相情感障礙的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。有證據(jù)表明，低谷氨酰胺水平與氯胺酮良好的抗抑郁效果之間存在關(guān)聯(lián)，情緒穩(wěn)定劑，如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪，均有調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng)的功效。這些雙相障礙內(nèi)表型的研究對雙相障礙的靶向治療是有價值的。

免疫學(xué)

與健康成人和單相抑郁癥患者相比，雙相障礙患者的過早死亡風(fēng)險增加了1.5～3倍，而且不考慮自殺的風(fēng)險因素。這種過高死亡率的主要原因被認(rèn)為是與軀體疾病的高共病率引起的，高達(dá)80%的雙相障礙患者同時也患有代謝和/或心血管疾病。這不能僅歸因于藥物治療的副作用或患者不健康的生活方式，而是雙相障礙疾病本身病理過程的一部分。

基于免疫學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，雙相情感障礙是一種多系統(tǒng)炎癥性疾病。這一假說是基于在雙相情感障礙患者中觀察到如IL-6，IL-10，TNF-a等炎癥因子的增加，而同樣的變化也出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)疾病中。IL-6與雙相情感障礙的癥狀惡化及疾病晚期癥狀有關(guān)。臨床上針對免疫過程的治療方法對雙相障礙患者顯示出較好的療效，同時這些治療方法對于減少雙相障礙患者的復(fù)發(fā)率和死亡率也有幫助。