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奧氮平誘發(fā)，利培酮加重：警惕抗精神病藥所致白細胞減少

2018-05-29 來源：醫(yī)脈通精神科  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：利培酮導(dǎo)致白細胞減少的機制所知更少，可能與升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有關(guān)；鋰鹽已知可影響白細胞計數(shù)，其中一種可能的機制即為抑制GSK。

白細胞減少是非典型抗精神病藥的已知副作用之一。例如，使用氯氮平的患者中有3%出現(xiàn)白細胞減少，氯氮平所致中性粒細胞缺乏的死亡率為4.2%-16%。事實上，除氯氮平之外，其他常用第二代抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平及阿立哌唑，也有導(dǎo)致白細胞減少的報告。然而，同時與奧氮平和利培酮有關(guān)的藥源性白細胞減少病例則相當罕見。

一項發(fā)表于3月JournalofPsychiatricPractice的個案報告中，作者報告了一例既往未使用過抗精神病藥的老年女性精神分裂癥患者，單次使用奧氮平后出現(xiàn)白細胞減少，換用利培酮后狀況惡化；減停利培酮后，白細胞總數(shù)及中性粒細胞絕對值在24小時內(nèi)恢復(fù)正常。

作者指出，在該患者的白細胞減少中，奧氮平與利培酮均扮演了一定的角色，且可能發(fā)生了潛在的協(xié)同效應(yīng)。本病例強調(diào)了針對敏感患者識別及管理藥源性白細胞減少的重要性，包括氯氮平之外的非典型抗精神病藥。

病例

患者女，61歲，馬來西亞華裔，因被害妄想持續(xù)惡化2周于某大學(xué)附屬醫(yī)院急診科就診，并被首次收入精神科病房。

患者精神分裂癥家族史陽性，一位一級親屬罹患該病?；颊叩陌Y狀最早可追溯至20多歲，當時表現(xiàn)為以簡單元素為內(nèi)容的幻聽；5年前開始出現(xiàn)被害妄想，目前表現(xiàn)為顯著的言行異常，包括穿著衣服洗澡，以及因害怕鄰居竊聽而反復(fù)更換住處，入院前2周內(nèi)入住了5家不同的酒店。

精神病性癥狀尚不突出時，患者曾被診斷為抑郁癥，本次入院診斷修改為精神分裂癥。入院前，患者從未使用過抗精神病藥。

急診查體示發(fā)熱（38℃），但無感染的任何其他體征及癥狀。入院第一天，患者白細胞總數(shù)（TWBC）6.1×10^9/L，中性粒細胞絕對值（ANC）4.5×10^9/L，給予奧氮平口崩片5mg治療。第二天，患者不再發(fā)熱，但復(fù)查TWBC3.6×10^9/L，ANC2.1×10^9/L，均較前一天大幅下降。請感染科會診，排除當前存在感染進程的可能。血培養(yǎng)及登革熱血清學(xué)檢測結(jié)果均為陰性。

查閱文獻后，醫(yī)療團隊高度懷疑患者的白細胞減少為奧氮平所致，遂于入院第二天停用奧氮平，換用口服利培酮，2天內(nèi)加量至2mg/d。利培酮治療期間，患者的被害妄想較前減輕，但TWBC（3.1-3.8×10^9/L）及ANC（1.7-2.3×10^9/L）仍持續(xù)偏低。請血液科會診，排除軀體疾病所致白細胞下降的可能。炎性因子及自身免疫性抗體檢測結(jié)果均為陰性。

由于缺乏感染及炎癥的證據(jù)，醫(yī)療團隊開始懷疑利培酮導(dǎo)致白細胞下降的可能性。為防止病情波動，擬緩慢減停利培酮。然而，入院第17天復(fù)查血常規(guī)，患者TWBC進一步下降至2.9×10^9/L，ANC進一步下降至1.6×10^9/L。為避免患者發(fā)展為中性粒細胞減少（ANC<1.5×10^9/L），臨時決定立即停用利培酮。

停用利培酮1天后，復(fù)查TWBC4.1×10^9/L，ANC2.3×10^9/L，已恢復(fù)至正常范圍。末次使用利培酮1周后開始使用氟哌啶醇治療，加量至7.5mg/d；2周后，TWBC（4.0×10^9/L）及ANC（2.6×10^9/L）仍正常。

討論

本例患者在首次使用抗精神病藥后出現(xiàn)顯著的白細胞減少。單劑奧氮平可能誘發(fā)了該現(xiàn)象，但鑒于奧氮平的平均半衰期為33小時，理論上一周內(nèi)即應(yīng)完全洗脫，而患者的白細胞減少在給藥后2周仍持續(xù)存在，提示奧氮平似乎并非唯一的原因。

此前的個案報告中，利培酮曾安全用于吩噻嗪及丁酰苯類抗精神病藥所致血細胞下降的患者；然而，白細胞減少的現(xiàn)象在使用利培酮期間持續(xù)存在，而停用利培酮24小時內(nèi)即消失，提示利培酮很可能也扮演了角色。

與既往個案報告不同，本例患者此前未使用過其他抗精神病藥（如氯氮平或喹硫平），進而避免了混雜因素的影響。盡管奧氮平和利培酮均可獨立導(dǎo)致白細胞減少，但兩者潛在的藥代動力學(xué)協(xié)同作用也應(yīng)加以考慮。奧氮平主要經(jīng)由CYP1A2代謝，部分經(jīng)由CYP2D6代謝，而利培酮則主要經(jīng)由CYP2D6和CYP3A4代謝，兩者在CYP2D6代謝通路上可能存在競爭效應(yīng)，影響了代謝進程，加劇了白細胞減少。

抗精神病藥所致白細胞減少的確切病理生理學(xué)機制仍不明確。由于結(jié)構(gòu)類似，奧氮平與氯氮平的機制可能相似，包括免疫應(yīng)答及外周血細胞的破壞等；氯氮平及奧氮平所致粒細胞減少患者中，血漿粒細胞集落刺激因子（CSF）的缺乏可能直接影響了粒細胞的生成。此外，含黃素單氧化酶3系統(tǒng)參與催化的胺陽離子是另一種可能的機制，而人白細胞抗原系統(tǒng)也可能參與其中。

利培酮導(dǎo)致白細胞減少的機制所知更少，可能與升高糖原合酶激酶-3（GSK）水平有關(guān)；鋰鹽已知可影響白細胞計數(shù)，其中一種可能的機制即為抑制GSK。

需要注意的是，患者在開始抗精神病藥治療前曾有發(fā)熱。盡管后續(xù)觀察及評估排除了持續(xù)感染的可能，但本文作者推測，患者可能經(jīng)歷了一過性的亞臨床感染，進而升高了對抗精神病藥所致白細胞減少的易感性。此前的個案報告中，患者在流感后出現(xiàn)利培酮所致白細胞減少，可部分支持這一假說。并且，感染自身無法充分解釋抗精神病藥與白細胞減少之間密切的時間關(guān)系。

鑒于人們對奧氮平及利培酮所致白細胞減少的高危因素仍不甚了解，來自氯氮平的相關(guān)信息可能有參考價值。美國及英國的大規(guī)模研究顯示，高齡、女性、亞裔（相比于白種人）更容易出現(xiàn)氯氮平所致粒細胞缺乏；此外，若患者在使用某種非典型抗精神病藥時出現(xiàn)白細胞減少，其換用另一種非典型抗精神病藥時發(fā)生類似事件的風(fēng)險也更高。

盡管不能直接推廣至所有非典型抗精神病藥，但上述高危因素或有助于臨床人員提高警惕，發(fā)現(xiàn)潛在的高?；颊?。

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