就職于哥本哈根尼爾斯·玻爾研究所(NielsBohrInstitute)的托馬斯·亨伯格(ThomasHeimburg),是一位研究量子力學(xué)和生物物理的物理學(xué)家。然而,他卻希望推翻很多神經(jīng)科學(xué)教科書(shū)上的內(nèi)容。在亨伯格看來(lái),神經(jīng)元之間通過(guò)類(lèi)似于聲波的機(jī)械波通信,而電脈沖只是這個(gè)過(guò)程的副產(chǎn)品。假如亨伯格的理論得到證實(shí),那將從根本上改寫(xiě)生物學(xué)?!董h(huán)球科學(xué)》最新一期的封面故事,為我們講述了這項(xiàng)令人“匪夷所思”的研究。
撰文道格拉斯·福克斯(DouglasFox)
翻譯馬驍驍
編輯魏瀟廖紅艷
“誤入歧途”的科學(xué)家
多年來(lái),科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動(dòng)。它僅持續(xù)瞬間,從你踩到了一枚圖釘,到你的大腦接收到疼痛信號(hào),只需不到一秒的時(shí)間。信號(hào)沿著神經(jīng)纖維傳輸?shù)乃俣却蟾攀?0米/秒。
20世紀(jì)50年代前后,研究者掌握了測(cè)量細(xì)胞膜內(nèi)外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)信號(hào)沿神經(jīng)傳導(dǎo)經(jīng)過(guò)電極時(shí),膜電位會(huì)在幾毫秒內(nèi)發(fā)生急劇變化。1952年,兩位英國(guó)科學(xué)家艾倫·霍奇金(AlanHodgkin)和安德魯·赫胥黎(AndrewHuxley)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元興奮出現(xiàn)時(shí),鈉離子從細(xì)胞膜外涌入細(xì)胞膜內(nèi);然后,鉀離子又從細(xì)胞膜內(nèi)涌向細(xì)胞膜外,使膜電位恢復(fù)正常。他們提出的Hodgkin-Huxley模型成為了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。
Hodgkin-Huxley模型簡(jiǎn)圖
霍奇金和赫胥黎在1963年獲得了諾貝爾獎(jiǎng),不過(guò)仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。但是在過(guò)去,這些科學(xué)家被認(rèn)為是搞錯(cuò)了方向,沒(méi)有得到重視。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二(IchijiTasaki)就是其中之一。田崎一二1938年于日本慶應(yīng)義塾大學(xué)取得博士學(xué)位,1951年前往美國(guó),不久后即加入了NIH。田崎因發(fā)現(xiàn)動(dòng)作電位在郎飛氏結(jié)(神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位)上的跳躍傳導(dǎo)而聞名于神經(jīng)科學(xué)界,但是他在1979年做了一個(gè)挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn):解剖螃蟹的腿,將一束神經(jīng)暴露在外,然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片,接著用一束激光照射鉑片。通過(guò)測(cè)量激光的反射角度,他能檢測(cè)到當(dāng)動(dòng)作電位通過(guò)時(shí),神經(jīng)束的寬度是否會(huì)發(fā)生微小改變。他和他當(dāng)時(shí)的博士后研究員巖佐邦彥(KunihikoIwasa)進(jìn)行了上百次測(cè)量。一周后,數(shù)據(jù)清晰地表明,當(dāng)動(dòng)作電位通過(guò)時(shí),神經(jīng)束會(huì)略微變寬再變窄,整個(gè)過(guò)程僅僅數(shù)毫秒。
雖然形變幅度很小,細(xì)胞膜表面只會(huì)上升約7納米,但這個(gè)現(xiàn)象和通過(guò)的電信號(hào)的節(jié)奏完全一致,證實(shí)了田崎多年來(lái)的猜測(cè):霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對(duì)的。
田崎認(rèn)為,神經(jīng)信號(hào)遠(yuǎn)不只是一個(gè)電信號(hào),它同樣也是一個(gè)機(jī)械信號(hào)。假如只用電極測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞,一定會(huì)錯(cuò)過(guò)很多重要信息。
在努力尋找證據(jù)的過(guò)程中,田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語(yǔ)不算流利。“你需要預(yù)先了解很多信息,才能和他進(jìn)行深入的對(duì)話。”NIH神經(jīng)科學(xué)部主任、認(rèn)識(shí)田崎超過(guò)20年的彼得·巴塞(PeterBasser)介紹道,“而且我知道很多人覺(jué)得他的見(jiàn)解已經(jīng)不如年輕時(shí)那么深刻了。”另一方面,雖然田崎和很多來(lái)訪的科學(xué)家進(jìn)行過(guò)合作,他自身并沒(méi)有培養(yǎng)出能夠繼承衣缽的弟子。
在1997年的一次NIH重組中,田崎關(guān)閉了自己的實(shí)驗(yàn)室,搬到了巴塞實(shí)驗(yàn)室所在的一個(gè)小地方。他繼續(xù)一周工作七天,直到90多歲。2008年12月的一天,他在家附近散步時(shí),突然失去平衡,頭摔在地上。一周后他去世了,享年98歲。
那時(shí),田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校(UniversityofMassachusettsAmherst)的生物物理學(xué)家艾德里安·帕賽吉安(AdrianParsegian)從1967年到2009年一直在NIH工作,他說(shuō),“我不認(rèn)為有誰(shuí)質(zhì)疑那些現(xiàn)象的存在,因?yàn)樘锲樵趯?shí)驗(yàn)室是很受尊敬的。”但是人們認(rèn)為田崎的發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)信號(hào)的本質(zhì),更多只是電信號(hào)的副產(chǎn)物。“真正的科學(xué)問(wèn)題并沒(méi)有得到解決,”帕賽吉安說(shuō),“同一件事的一面進(jìn)入了教科書(shū),而另一面沒(méi)有。”
神經(jīng)信號(hào)其實(shí)是機(jī)械波?
上世紀(jì)80年代中期,亨伯格正在德國(guó)馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位,他就是在那個(gè)時(shí)候接觸到田崎的工作的。他一下子對(duì)這個(gè)問(wèn)題著了迷,整天在圖書(shū)館翻閱古老的文獻(xiàn)。和田崎的理論不同,亨伯格找到了另一種解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的方法。他認(rèn)為,機(jī)械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時(shí)熱效應(yīng)源自脂質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞膜,而不是細(xì)胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。
托馬斯·亨伯格(ThomasHeimburg)
亨伯格立刻開(kāi)始了自己的實(shí)驗(yàn)——通過(guò)壓縮人造細(xì)胞膜,研究它們對(duì)機(jī)械沖擊波的響應(yīng)。他的研究得到了一些重要發(fā)現(xiàn):組成細(xì)胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動(dòng),有著隨機(jī)的朝向,但很容易發(fā)生相變(物質(zhì)從一種相轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N相的過(guò)程)。只要輕輕擠壓細(xì)胞膜,脂質(zhì)分子就會(huì)立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。
亨伯格根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)推斷,神經(jīng)沖動(dòng)是沿著神經(jīng)細(xì)胞膜傳播的機(jī)械沖擊波。沖擊波傳播時(shí)把液態(tài)的細(xì)胞膜分子擠壓成液晶,在相變過(guò)程中釋放出一點(diǎn)熱量,就像水結(jié)成冰一樣。然后,當(dāng)沖擊波通過(guò)后,細(xì)胞膜會(huì)再次變回液態(tài),并吸收熱量,整個(gè)過(guò)程耗時(shí)數(shù)毫秒。短暫的相變過(guò)程使得細(xì)胞膜稍稍變寬,正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時(shí)觀測(cè)到的一樣。
教科書(shū)上通常把細(xì)胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現(xiàn)在,物理學(xué)家開(kāi)始意識(shí)到,細(xì)胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬于一類(lèi)叫做壓電體的材料,在壓電材料內(nèi),機(jī)械能和電能可以互相轉(zhuǎn)化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著,細(xì)胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著機(jī)械波,而機(jī)械波也可能以電壓脈沖的形式出現(xiàn)。
這一理論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009年,現(xiàn)就職于德國(guó)多特蒙德工業(yè)大學(xué)(TechnicalUniversityofDortmund)的生物物理學(xué)家馬提亞·施耐德(MatthiasSchneider)發(fā)現(xiàn),對(duì)人造細(xì)胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機(jī)械波。他所用的脈沖強(qiáng)度和神經(jīng)細(xì)胞中的電沖動(dòng)相似,產(chǎn)生的沖擊波的速度約為50米/秒,與神經(jīng)信號(hào)在人體內(nèi)的傳播速度差不多。2012年,施耐德又證實(shí),機(jī)械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個(gè)波的不同部分。
不過(guò)施耐德最重要的發(fā)現(xiàn)是在2014年。神經(jīng)沖動(dòng)的一個(gè)關(guān)鍵特征是“全或無(wú)”。假如神經(jīng)細(xì)胞接收的是低于特定閾值的刺激,它不會(huì)產(chǎn)生任何響應(yīng)。只有當(dāng)輸入足夠強(qiáng),細(xì)胞才會(huì)放電。施耐德發(fā)現(xiàn),人造細(xì)胞膜表面的電-機(jī)械波同樣也是“全或無(wú)”的。細(xì)胞膜是否受到足夠的壓力進(jìn)入液晶態(tài),似乎是決定電-機(jī)械波能否產(chǎn)生的因素。“只有在這種情況下,”施耐德說(shuō),“你才能觀察到神經(jīng)沖動(dòng)”。
飽受爭(zhēng)議
亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”(solitontheory,孤波指的是在傳播過(guò)程中保持形狀不變的波),但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在2005年的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,PNAS)上,盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望,但是對(duì)他的批評(píng)自那時(shí)起就沒(méi)有停息過(guò)。
加拿大渥太華醫(yī)院研究所(OttawaHospitalResearchInstitute)已經(jīng)退休的著名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳·莫里斯(CatherineMorris)就是質(zhì)疑者之一,她告訴我,亨伯格的研究處處透露出一個(gè)自認(rèn)為可以輕松進(jìn)入其他領(lǐng)域,糾正別人的錯(cuò)誤觀念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括:“我聽(tīng)到的就是典型的物理學(xué)家論調(diào)——‘我們可以把這只奶牛近似成一個(gè)點(diǎn)’。”
莫里斯的反應(yīng)在一定程度上可以理解。因?yàn)檎J(rèn)為神經(jīng)信號(hào)既是機(jī)械波也是電脈沖是一碼事,但像亨伯格和施耐德那樣斷言,離子通道在神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程中沒(méi)有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點(diǎn)之間最嚴(yán)重也最錯(cuò)誤的分歧就在于此。要知道,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種離子通道蛋白,還知道藥物可以選擇性調(diào)節(jié)離子流,而且還能改造這些蛋白對(duì)應(yīng)的基因從而控制神經(jīng)細(xì)胞放電。“他們居然對(duì)這么多生物證據(jù)視而不見(jiàn),”研究了30年離子通道蛋白的莫里斯這樣說(shuō)道。
亨伯格和施耐德對(duì)傳統(tǒng)觀念的質(zhì)疑,體現(xiàn)了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現(xiàn)象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來(lái),生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類(lèi)似的極簡(jiǎn)主義信仰,這或許也是他的理論不受重視的原因之一。
曾與田崎有過(guò)交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴(lài)恩·扎爾茨貝格(BrianSalzberg)說(shuō),“田崎是個(gè)十分聰明的實(shí)驗(yàn)學(xué)家,我絲毫不懷疑他測(cè)到的(神經(jīng)寬度)變化是真實(shí)存在的,但他對(duì)結(jié)果的解讀是錯(cuò)誤的。”扎爾茨貝格說(shuō),神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過(guò)時(shí)會(huì)短暫地變寬,部分原因是由于,鈉離子和鉀離子跨膜流動(dòng)時(shí),一些水分子也通過(guò)離子通道進(jìn)出細(xì)胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念,他或許會(huì)對(duì)機(jī)械波的其他解釋持開(kāi)放態(tài)度。
諾獎(jiǎng)級(jí)發(fā)現(xiàn)?
神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生時(shí),產(chǎn)生的熱能可以達(dá)到電能的兩倍,但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無(wú)關(guān)的那部分信號(hào)沒(méi)有受到研究者的青睞,部分原因也可以歸結(jié)到歷史的偶然。
田崎是一位有天賦的儀器制造者,來(lái)到美國(guó)后,他用自己的技能制造了一個(gè)精妙的一次性設(shè)備,能夠測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞的熱量和尺寸的瞬時(shí)變化。
但是,這些設(shè)備和實(shí)驗(yàn)技能最終也沒(méi)能在其他科學(xué)家群體中傳播開(kāi)來(lái)??茖W(xué)家找到了更簡(jiǎn)單易行的測(cè)量方法,例如能夠測(cè)量單個(gè)神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)的廣泛傳播,把神經(jīng)信號(hào)理解為電信號(hào)的觀點(diǎn)逐漸深入人心。帕賽吉安承認(rèn),“這是一種文化偏差。人們通常會(huì)尋找自己能理解的工具,對(duì)那些難以理解的工具則避而遠(yuǎn)之。而這可能對(duì)思考帶來(lái)影響。”
亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎(jiǎng),也可能像田崎一樣因自己的執(zhí)著而陷入困境,變得默默無(wú)聞。但今年2月,亨伯格執(zhí)著地對(duì)我說(shuō):“很多人只是想用我們的理論修補(bǔ)Hodgkin-Huxley模型。可是,我個(gè)人無(wú)法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”
適應(yīng)于腰痛、頸肩腕綜合征、肩周炎和變形性關(guān)節(jié)炎。
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健客價(jià): ¥28清心安神,化痰醒腦,活血通絡(luò)。 用于神經(jīng)衰弱,失眠,頑固性頭痛,腦震蕩后遺癥所致頭痛、眩暈、健忘、失眠等癥。
健客價(jià): ¥16用于緩解變態(tài)反應(yīng)性疾病的過(guò)敏癥狀,如:變應(yīng)性鼻炎(包括眼睛的過(guò)敏癥狀)、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、接觸性皮炎、蟲(chóng)咬性皮炎等皮膚粘膜的過(guò)敏性疾?。挥糜跍p輕感冒時(shí)的過(guò)敏癥狀。
健客價(jià): ¥5生精補(bǔ)髓,益氣養(yǎng)血,強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠;神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥19.5清心化痰,疏肝解郁。用于肝郁化火之神經(jīng)衰弱,癥見(jiàn)失眠,多夢(mèng),心中煩熱,易怒。
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健客價(jià): ¥44本品用于神經(jīng)衰弱、子宮發(fā)育不良、不孕等癥。亦可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。
健客價(jià): ¥68與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補(bǔ)充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏:血管舒縮性疾病(潮熱),生殖泌尿道營(yíng)養(yǎng)性疾病(外陰陰道萎縮,性交困難,尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障礙,衰弱)。
健客價(jià): ¥47補(bǔ)氣血,養(yǎng)心腎,健腦安神。用于神經(jīng)衰弱,健忘失眠,頭暈心悸,身倦無(wú)力,體虛自汗,陽(yáng)痿遺精。
健客價(jià): ¥6用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善。對(duì)腦功能不全有輔助改善作用,也用于蛋白質(zhì)缺乏、神經(jīng)衰弱病人以及對(duì)一般蛋白質(zhì)消化吸收障礙的病例。
健客價(jià): ¥34生精補(bǔ)髓,益氣養(yǎng)血,強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠;神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥15用于神經(jīng)衰弱、頭痛、偏頭痛等癥。
健客價(jià): ¥14用于白細(xì)胞減少癥、傳染性肝炎、神經(jīng)衰弱等癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥35補(bǔ)腎益肝,健腎生發(fā)。用于腎虛脫發(fā),腎虛腰痛,慢性腎炎,神經(jīng)衰弱。
健客價(jià): ¥10生精補(bǔ)髓,益氣養(yǎng)血,強(qiáng)腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠;神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià): ¥72用于癲癇與神經(jīng)官能癥等。
健客價(jià): ¥42