細(xì)數(shù)溶栓治療藥物的前世今生

2017-03-19 來(lái)源：神經(jīng)時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：溶栓概念的首次提出是在1933年，那時(shí)發(fā)現(xiàn)了鏈激酶的溶栓功效；1940年左右，發(fā)現(xiàn)尿激酶也可用于溶栓治療，直到1986年，第一項(xiàng)關(guān)于溶栓治療的臨床研究才發(fā)表。

　　1996年FDA即批準(zhǔn)了靜脈重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）用于急性缺血性卒中溶栓治療，然而與近年來(lái)快速發(fā)展的血管內(nèi)治療技術(shù)相比，溶栓治療卻一直停滯不前，這其中原因何在？

　　近期，JAMANeurology雜志發(fā)表了一篇由美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Marshall教授等撰寫(xiě)的綜述，通過(guò)回顧溶栓治療藥物研發(fā)歷史，指出了一些可能的原因，并指明了未來(lái)發(fā)展的研究方向。

　　回顧歷史

　　溶栓概念的首次提出是在1933年，那時(shí)發(fā)現(xiàn)了鏈激酶的溶栓功效；1940年左右，發(fā)現(xiàn)尿激酶也可用于溶栓治療，直到1986年，第一項(xiàng)關(guān)于溶栓治療的臨床研究才發(fā)表。

　　該研究納入143例急性卒中患者，接受尿激酶或尿激酶聯(lián)合硫酸葡聚糖治療；結(jié)果顯示74%接受尿激酶單藥治療和84%接受尿激酶聯(lián)合治療的患者臨床癥狀改善。

　　首項(xiàng)rtPA用于急性卒中的研究是在19世紀(jì)80年代末進(jìn)行的，該研究在364例患者中比較了阿替普酶與尿激酶的治療效果，但研究沒(méi)有顯示出兩個(gè)治療組的差異。

　　隨后，NINDS資助了靜脈阿替普酶溶栓最重要的一項(xiàng)研究，并最終確定了治療方案為0.9mg/kg，開(kāi)始10%為靜脈推注，剩余90%在1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注；時(shí)間窗為3小時(shí)內(nèi)。NINDS研究于1995年發(fā)表，是急性卒中治療的重大突破，并最終在1996年獲得FDA批準(zhǔn)使用（圖1）。

　　靜脈rtPA治療

　　盡管阿替普酶已在全球范圍內(nèi)廣泛使用，但其還存在許多局限性。溶栓藥物的療效和安全性取決于一些關(guān)鍵因素，包括血管內(nèi)血栓的特異性、藥物的半衰期、對(duì)纖溶酶原激活的繼發(fā)性抑制作用、藥物對(duì)血腦屏障（BBB）的影響及其對(duì)脂質(zhì)處理過(guò)程的影響。

　　纖維蛋白的特異性是決定溶栓治療最重要的藥理學(xué)特性。纖維蛋白的選擇性越高，溶栓的特異性就越高，全身出血風(fēng)險(xiǎn)就越低。阿替普酶與尿激酶和鏈激酶相比，具有較高的纖維蛋白選擇性。

　　溶栓藥物的第二個(gè)特性是半衰期，阿替普酶的半衰期為4-8分鐘，故需要首先靜脈推注給藥。替奈普酶半衰期為11-20分鐘，去氨普酶半衰期為138分鐘。

　　第三個(gè)重要特性為I型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的繼發(fā)性誘導(dǎo)作用，這會(huì)導(dǎo)致藥物到達(dá)血栓部位后出現(xiàn)對(duì)溶栓效果的中和作用。尿激酶和阿替普酶具有該特性，而去氨普酶和替奈普酶沒(méi)有該特性，溶栓治療可能更有效。

　　阿替普酶第四個(gè)特性為對(duì)BBB的影響，在體模型顯示阿替普酶可降解BBB，這也是決定溶栓治療安全性的關(guān)鍵因素。

　　溶栓藥物第五個(gè)特性為對(duì)載脂蛋白A-I（高密度脂蛋白膽固醇的主要成分）的影響；阿替普酶和替奈普酶均可導(dǎo)致對(duì)載脂蛋白A-I的酶溶解作用，但奈替普酶的影響更小。

　　去氨普酶是一種從蝙蝠唾液中提取的人類(lèi)rtPA類(lèi)似物，較阿替普酶有更高的纖維蛋白選擇性，更長(zhǎng)的半衰期，并且對(duì)BBB沒(méi)有影響。兩項(xiàng)小型2期臨床研究證實(shí)了其溶栓療效，然而首個(gè)3期臨床研究結(jié)果為陰性。

　　替奈普酶是第三代rtPA，其溶栓療效和安全性均得到一定改善。在阿替普酶原有結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改變之后，其半衰期比阿替普酶更長(zhǎng)，與纖維蛋白結(jié)合的親和力更高，也更能夠抵抗內(nèi)源性I型纖溶酶原激活物抑制劑的影響。

　　兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的臨床研究已完成或正在進(jìn)行中。第一項(xiàng)在2011年完成的小規(guī)模研究顯示，奈替普酶24小時(shí)再灌注和患者臨床改善方面優(yōu)于阿替普酶。

　　影像學(xué)及時(shí)間窗的限制

　　自最初的NINDS研究顯示治療窗為3小時(shí)后，探索安全有效的溶栓治療窗即成為一直以來(lái)的挑戰(zhàn)。許多研究在這方面進(jìn)行了探索但均以失敗告終，唯一陽(yáng)性的研究是ECASS3研究，其顯示阿替普酶可在3-4.5小時(shí)內(nèi)治療獲益，并于2011年獲得歐盟的批準(zhǔn)，盡管只是用于年齡小于80歲的患者。

　　此外，另一方面的研究是采用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來(lái)試圖擴(kuò)展溶栓治療時(shí)間窗。通過(guò)影像學(xué)技術(shù)區(qū)分缺血核心和半暗帶是指導(dǎo)溶栓治療的關(guān)鍵策略。

　　采用MR灌注成像或CT灌注成像（CTP）明確存在不匹配區(qū)的患者，其為潛在的可進(jìn)行溶栓治療的人群，其中不匹配被認(rèn)為是半暗帶體積至少為缺血核心區(qū)體積的20%。

　　兩項(xiàng)去氨普酶的研究采用MR灌注成像技術(shù)顯示，在3-9小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)存在不匹配區(qū)的患者經(jīng)過(guò)再灌注治療后效果良好；然而，3期隨機(jī)雙盲安慰劑研究以失敗而告終。

　　采用影像學(xué)技術(shù)擴(kuò)展溶栓時(shí)間窗的研究失敗大部分是由于不能準(zhǔn)確定義半暗帶，大部分臨床前和臨床研究均顯示超過(guò)6小時(shí)腦缺血就已不可逆。在未來(lái)的研究中需要進(jìn)一步探索更準(zhǔn)確的影像學(xué)技術(shù)更好的定義缺血半暗帶。

　　小結(jié)

　　盡管需要進(jìn)一步探索擴(kuò)展溶栓時(shí)間窗，但在目前已有的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗下提高溶栓治療的療效和安全性也是很重要的需求之一。需要進(jìn)一步改善阿替普酶的纖維蛋白特異性，并減少其他有害影響。此外，另一有希望的方法是通過(guò)聯(lián)合其他治療方法，最大化溶栓的療效，包括機(jī)械取栓術(shù)。

　　未來(lái)研究需要進(jìn)一步評(píng)估替奈普酶或其他靜脈溶栓酶與靜脈/動(dòng)脈聯(lián)合治療相比的療效。此外，靜脈溶栓也可與血小板糖蛋白IIb-IIa受體拮抗劑、超聲溶栓等結(jié)合，或者與神經(jīng)保護(hù)性治療相結(jié)合。

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