中等劑量抗精神病藥療效不佳：加量還是觀察？

2016-12-06 來源：醫(yī)脈通精神科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：管抗精神病藥針對陽性癥狀的療效相當確切，但針對其他癥狀域的療效卻相對有限，甚至可能加重陰性及認知癥狀。

　　對于中等劑量（利培酮3mg/d或奧氮平10mg/d）治療應答不佳的患者，加量（利培酮6mg/d或奧氮平20mg/d）治療4周并不能顯著改善癥狀及功能指標。

　　然而，對于基線時奧氮平血藥水平較低者而言，其加量后的PANSS陽性癥狀子量表減分更為顯著。

　　由于個體差異，口服劑量并不等同于真實的抗精神病藥暴露量，無血藥水平指導的劑量調(diào)整只能是盲人摸象。

　　基于固定劑量下的臨床研究及腦影像學證據(jù)，抗精神病藥往往擁有一個推薦劑量范圍，如奧氮平10-20mg/d，利培酮2-6mg/d。對于絕大部分患者而言，這一劑量范圍足以涵蓋治療需求。

　　然而，若推薦范圍內(nèi)的較低劑量（如利培酮3mg/d）療效不佳，相比于繼續(xù)等待，增加至較高劑量是否真能帶來期望中的進一步獲益？這一問題看上去很簡單，實則不然?，F(xiàn)有證據(jù)集中于氟奮乃靜、氟哌啶醇、喹硫平和齊拉西酮等少數(shù)藥物，且涉及血藥濃度的研究僅有一項?？紤]到藥代動力學參數(shù)的巨大個體差異，目前的證據(jù)并不足以支持高質(zhì)量的臨床決策。

　　在這一背景下，日本慶應義塾大學HitoshiSakurai博士等開展了一項為期4周的隨機雙盲對照研究，旨在探討以下課題：針對中等劑量利培酮或奧氮平治療效果不佳的精神分裂癥患者，為了取得更好的療效，是增加劑量還是原劑量等待？研究發(fā)表于10月的JClinPsychiatry。

　　研究方法

　　研究入組標準包括：1、滿足ICD-10精神分裂癥、分裂情感性障礙或持久的妄想性障礙診斷標準；2、已在臨床情境下使用奧氮平10mg/d或利培酮3mg/d治療≥4周；3、PANSS總分≥60，CGI-S嚴重度≥3，且大體功能（GAF）≤70分；4、年齡≥20歲；5、可簽署知情同意。排除標準包括：1、過去4周內(nèi)聯(lián)用其他抗精神病藥；2、既往對奧氮平20mg/d或利培酮6mg/d應答不佳或不能耐受；3、存在活躍的自殺意象或曾經(jīng)自殺未遂；4、存在嚴重軀體疾病。

　　受試者被隨機分入加量組（利培酮6mg/d，奧氮平20mg/d）及維持原劑量（利培酮3mg/d，奧氮平10mg/d）組，并接受了為期4周的觀察；若病情需要，可聯(lián)用勞拉西泮、唑吡坦及比哌立登（抗膽堿藥）。研究主要轉(zhuǎn)歸包括PANSS,CGI-S,GAF,Simpson-Angus錐體外系反應量表等。研究者同時采集了受試者在基線及4周后的利培酮、9-羥利培酮、奧氮平的血藥水平，以探討血藥濃度與病情變化的相關(guān)性。

　　113名符合入組標準的受試者中，有103名被隨機分入加量組（n=52）及維持組（n=51）。

　　主要發(fā)現(xiàn)

　　1、研究完成率方面，維持組（44/51，86.3%）顯著高于加量組（36/52，69.2%，P=0.038）；導致脫落的藥物不良反應包括鎮(zhèn)靜、靜坐不能、吞咽困難、直立性低血壓及呼吸困難（加量組，共12人）及靜坐不能（維持組，共1人）。

　　2、療效方面，除意向分析中的PANSS陽性癥狀子量表得分改變這一指標外，維持組與加量組在其他癥狀及功能轉(zhuǎn)歸方面均無顯著差異。

　　3、增量組中，基線奧氮平血藥濃度與PANSS陽性癥狀減分存在顯著負相關(guān)（P=0.042）；維持組中，基線抗精神病藥水平與PANSS總分及子量表減分無顯著相關(guān)性。

　　4、針對用藥＜6個月的患者進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)維持組的完成率顯著高于增量組（95.0%vs61.1%），但在按方案（PP）分析中，增量組的治療應答率顯著高于維持組（54.5%vs15.8%，P=0.041）。

　　討論

　　從群體水平上觀察，在癥狀及功能的改善方面，加量組均不顯著優(yōu)于維持組，且前者的完成率甚至顯著劣于后者；另外，基線奧氮平血藥水平較低者的PANSS減分更為顯著。上述發(fā)現(xiàn)對加量帶來進一步獲益的觀念構(gòu)成了挑戰(zhàn)，但也提示血藥濃度較低的一些個體有望從加量中獲益。

　　基于上述結(jié)果，除加量外的其他治療策略或許有用武之地，包括換藥或聯(lián)用其他藥物增效。然而，這一結(jié)論仍需謹慎解讀：奧氮平10mg/d或利培酮3mg/d時，大部分患者的受體占有率非線性模型已進入平緩的部分，可大致理解為療效已達到平臺；但由于個體差異，部分患者在大部分人的有效劑量下并未達到適宜的血藥濃度，這些患者可能天生即需要較高的、可能超出一般推薦范圍的劑量，以達到治療所需血藥濃度及受體占有率。

　　另外，盡管抗精神病藥針對陽性癥狀的療效相當確切，但針對其他癥狀域的療效卻相對有限，甚至可能加重陰性及認知癥狀。本項研究結(jié)果的另一種解讀形式是，兩組均可有效改善陽性癥狀，但陰性癥狀及其他問題構(gòu)成了“天花板效應”。

　　總而言之，研究者并未發(fā)現(xiàn)增量優(yōu)于維持治療的充分證據(jù)。然而，我們也不能簡單下定論：「療效不好時也不應該加量」；事實上，本項研究強調(diào)了藥物水平監(jiān)測的重要性：「存在陽性癥狀，且血藥濃度較低者，可考慮加量」。畢竟，口服劑量并不等同于抗精神病藥的實際暴露情況。沒有血藥濃度的指標，治療決策無異于盲人摸象，至少本項研究的結(jié)果如此。

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