抗抑郁藥應(yīng)用范圍較為廣泛。然而，除老人、兒童、孕婦等特殊人群外，一般人群在服用抗抑郁藥時也常常出現(xiàn)包括不良反應(yīng)在內(nèi)的種種問題，但醫(yī)師可能意識不到這些問題對治療的潛在影響，如換藥及治療失敗等，因此有必要就此話題進(jìn)行探討。

　　一、抗抑郁藥進(jìn)展及藥理機(jī)制

　　抗抑郁藥經(jīng)歷了數(shù)十年的發(fā)展歷程，從上世紀(jì)50至60年代的非選擇性三環(huán)抗抑郁藥（TCA）、60至70年代的單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、80年代的選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑（SSRIs）、90年代的去甲腎上腺及5-HT重吸收抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素及特異性5-HT重吸收抑制劑（NaSSA），到近出現(xiàn)的褪黑素激動/5-HT拮抗劑?？挂钟羲幹饕幚頇C(jī)制包括：

　　1、阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，增加突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量；

　　2、阻斷突觸前負(fù)反饋受體，如米氮平；

　　3、抑制代謝酶等。

　　除此之外，還包括5-HT2c受體拮抗作用，阿戈美拉汀、曲唑酮、氟西汀及部分非典型抗精神病藥均具有此藥理作用。

　　二、當(dāng)前抗抑郁治療的主要問題

　　盡管抗抑郁藥物種類翻新，作用機(jī)制復(fù)雜，但目前的抗抑郁治療仍存在很多問題，如療效還不盡如人意。

　　1、抗抑郁藥起效滯后。抗抑郁藥一般于服藥兩周左右起效，而抗抑郁藥各種受體作用所造成的不良反應(yīng)則先于抗抑郁療效而出現(xiàn)。處方抗抑郁藥時，臨床醫(yī)師可與病人就此現(xiàn)象進(jìn)行溝通，告知其在前兩周可能先出現(xiàn)不良反應(yīng)，此后方可體會到療效。

　　2、抗抑郁藥治療和痊愈率低。抗抑郁藥僅對大約50%的患者起效，僅有30%的患者可獲得痊愈。

　　3、40-50%的患者為難治性抑郁癥。

　　4、治療依從性差。國內(nèi)的一項研究評估了1、3、6個月時抑郁癥患者的服藥依從性。事實上，抑郁癥患者的治療依從性遠(yuǎn)比精神分裂癥患者差，平均治療時間僅為1-3個月。

　　5、頻繁復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為40-89%。

　　6、軀體狀況及社會功能損害。抑郁癥患者共病的情況較為嚴(yán)重，2010年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，單純抑郁及各種軀體疾病共病所帶來的負(fù)擔(dān)在各種疾病中排名。

　　就抗抑郁藥治療而言，我們目前所使用的是序貫療法，本質(zhì)上是試錯法。我們根據(jù)臨床及藥物情況選擇抗抑郁藥，我們認(rèn)為該藥有效，但事實上并不能保證對患者一定有效；若6-8周效果欠佳，則需嘗試換藥。患者可能會感到自己像飛鏢盤，醫(yī)生希望能夠射中，獲得良好的療效，但卻并非總能如愿。

　　我們期待新的抗抑郁療法的出現(xiàn)，比如起效較快的氯胺酮。研究證實，該藥可發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，這一作用或經(jīng)由mTOR蛋白介導(dǎo)；其他藥物包括東莨菪堿，該藥用于治療暈動癥，可阻止乙酰膽堿與受體的結(jié)合，起效較快。難治性抑郁癥方面，特異性尼古丁受體拮抗劑TC-5214尚在開發(fā)中，神經(jīng)營養(yǎng)因子也具有一定潛力。其他可能的治療手段包括抗炎治療，如依那西普、英夫利昔單抗等；基因靶向治療，如（P11）；深部腦刺激等。上述治療手段有望改變目前的治療現(xiàn)狀。

　　三、抗抑郁藥的不良反應(yīng)

　　抗抑郁藥物作用機(jī)制復(fù)雜，可能造成多種效應(yīng)，其中我們所需要的即為治療作用，不需要的即為不良反應(yīng)。如抗過敏藥物撲爾敏可能導(dǎo)致嗜睡的副作用，對于不想服用苯二氮?類藥物的失眠患者而言，鎮(zhèn)靜作用并非不良反應(yīng)。當(dāng)前抗抑郁藥物的主要不良反應(yīng)包括：

　　A型不良反應(yīng)（劑量相關(guān)性不良反應(yīng)）：由藥物本身或其代謝物所引起，為固有藥理作用增強(qiáng)或持續(xù)所致。具有劑量依賴性和可預(yù)測性，發(fā)生率較高，但危險性小，病死率低，個體易感性差異大，與年齡、性別、病理狀態(tài)等因素有關(guān)，包括藥物副作用、毒性作用以及繼發(fā)反應(yīng)、首劑反應(yīng)、后遺效應(yīng)等。

　　B型不良反應(yīng)（劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)）：與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。發(fā)生率較低，危險性大，病死率高，無法預(yù)測。

　　變態(tài)反應(yīng)：藥物過敏反應(yīng)、由抗原抗體的相互作用引起。

　　特異質(zhì)反應(yīng)：由于遺傳因素機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，為患者先天性代謝紊亂表現(xiàn)的特殊形式，即只有在給予藥物后才表現(xiàn)出來的先天性代謝異常。

　　阻斷不同轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體可能出現(xiàn)多種生理及心理效應(yīng)。如下表：

　　（一）治療早期的不良反應(yīng)及處理

　　抗抑郁藥起效較慢，患者往往首先體會到不良反應(yīng)，然后體會到療效。出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因在于藥物阻斷了5-HT、NE或DA轉(zhuǎn)運(yùn)體，升高突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)的含量，增強(qiáng)了神經(jīng)傳遞。治療早期不良反應(yīng)主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如焦慮、失眠；以及消化系統(tǒng)，如惡心、嘔吐、食欲下降等。癥狀總體比較輕微，且有逐漸耐受的過程。

　　治療早期的不良反應(yīng)存在個體、疾病及藥物差異：

　　1、個體差異：部分個體對不良反應(yīng)較其他個體敏感；

　　2、疾病差異：伴有焦慮尤其是驚恐發(fā)作的個體對不良反應(yīng)為敏感；

　　3、藥物差異：如氟西汀，該藥在美國的適應(yīng)征包含驚恐障礙，但該藥具有激活性，在早期引起焦慮失眠的可能性較大。

　　處理方法包括：

　　1、小劑量起始，如采用半片作為初始劑量。

　　2、減緩藥物的滴定速度：可與患者溝通，告知減緩滴定速度的目的在于減少不良反應(yīng)。然而，這一方法可能對療效發(fā)揮造成影響。國內(nèi)的一項研究中，受試者分別直接服用帕羅西汀20mg，或首先服用10mg，加量至20mg。結(jié)果顯示，滴定過程可明顯降低治療早期的不良反應(yīng)，但與大劑量相比損失了部分療效。

　　3、短期合并苯二氮卓類藥物：治療前2周可合并苯二氮?類藥物，2周后逐漸減停。臨床工作中，部分患者可能會長期應(yīng)用苯二氮卓類藥物。為避免形成依賴，處方此類藥物時宜充分告知患者，囑2周減量。

　　（二）長期治療的不良反應(yīng)及處理

　　抗抑郁藥總體安全性良好，嚴(yán)重問題相對較少，但并非完全沒有。常見表現(xiàn)包括性功能障礙、體重增加、心臟方面不良反應(yīng)。與治療早期不良反應(yīng)類似，長期治療過程中的不良反應(yīng)同樣具有個體及藥物差異。

　　有時，此類不良反應(yīng)不太好處理，如性功能障礙和體重問題。鑒于患者接受長期治療，病情相對穩(wěn)定，可考慮以下應(yīng)對方式：

　　1、適當(dāng)降低抗抑郁藥劑量；

　　2、對癥處理：如針對體重增加患者，可加強(qiáng)鍛煉，限制飲食；心臟不良反應(yīng)方面，可定期監(jiān)測；

　　3、心理治療：對于存在性功能障礙的患者而言，可予以心理治療。

　?。ㄈ┩Ｋ巻栴}及處理

　　需要指出，抗抑郁藥物非成癮藥物，但是減藥過快可能會出現(xiàn)停藥反應(yīng)?？挂钟羲幤鹦л^為緩慢，其機(jī)制可能在于受體敏感性或活性的變化。與之類似，當(dāng)患者病情穩(wěn)定后，神經(jīng)傳導(dǎo)已恢復(fù)正常，藥物減量也宜緩；突然停藥相當(dāng)于人力所施加的破壞性因素，不排除導(dǎo)致癥狀反跳的可能。

　　臨床中可能會遇到某些患者，自訴停用抗抑郁藥后出現(xiàn)背部發(fā)緊、焦慮等不適。原因可能有二：患者病情并未完全穩(wěn)定，所表現(xiàn)出的不適可能是病情的一部分；若病情確已穩(wěn)定，上述不適可能是減藥過快等原因所造成的停藥反應(yīng)。

　　一般而言，我們需要對患者的上述不適加以甄別。停藥反應(yīng)常發(fā)生于長期治療基礎(chǔ)上突然停藥甚至藥物減量后1-2周內(nèi)，持續(xù)時間較短，可能在1天-3周內(nèi)消失，長4周內(nèi)即可消失。但此類癥狀常會引起患者的擔(dān)心，因此需要處理。若確定是停藥反應(yīng)，可盡快恢復(fù)原來的劑量，并建議減慢減藥速度或逐漸停藥，甚至需要2-3個月的停藥過程。

　　TCAs的撤藥綜合征

　　多為膽堿能阻斷作用導(dǎo)致的膽堿能反跳。這一現(xiàn)象不僅出現(xiàn)于抗抑郁藥，也可見于抗精神病藥。膽堿能阻斷作用較強(qiáng)者發(fā)生風(fēng)險，而氯氮平是抗精神病藥中風(fēng)險者。如前所述，TCAs中阿米替林的抗膽堿能作用較強(qiáng)。TCAs撤藥反應(yīng)發(fā)生率為16-100%，突然停藥、藥物劑量較高時發(fā)生率高。癥狀常在1-2天內(nèi)出現(xiàn)，一般程度較為輕微，持續(xù)時間短（＜7天），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或神經(jīng)精神癥狀，也包括睡眠障礙。

　　（四）聯(lián)合治療問題及處理：中樞5-HT綜合征（CCS）

　　聯(lián)合用藥方面，很多醫(yī)生對中樞5-HT綜合征風(fēng)險較為關(guān)切。5-HT綜合征通常出現(xiàn)于MAOI與其他抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用時：SSRIs抑制5-HT再攝取，而MAOIs抑制5-HT降解，兩者對5-HT系統(tǒng)均具有激動作用，進(jìn)而引發(fā)癥狀。

　　該綜合征較為罕見，但可危及生命。主要癥狀包括腹痛、腹瀉、出汗、發(fā)熱、心動過速、血壓升高、意識改變（譫妄）、肌陣攣、動作增多、激惹、敵對和情緒改變。嚴(yán)重者可導(dǎo)致高熱、休克，甚至死亡。

　　所有相關(guān)藥物的說明書中均提到，SSRI與SNRI嚴(yán)禁與MAOI聯(lián)合使用；若確需使用，須停藥超過5個半衰期方可換藥。

　?。ㄎ澹┢渌涣挤磻?yīng)：TCAs過量中毒

　　在大城市中，新型抗抑郁藥已占據(jù)主要位置；而在基層，阿米替林是自殺者經(jīng)常使用的藥物。該藥可引起癲癇、心臟傳導(dǎo)阻滯、癲癇等，進(jìn)而危及生命。

　　三環(huán)類藥物的致死率高，治療指數(shù)窄，急性中毒較為常見。過量中毒主要表現(xiàn)為神經(jīng)、心血管和外周抗膽堿能癥狀（阿托品中毒癥狀），出現(xiàn)抗膽堿能譫妄狀態(tài)及致命心臟毒性作用。一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和兒童。急診室相對多見，臨床表現(xiàn)包括昏迷、痙攣發(fā)作、心律失常，還可有興奮、譫妄、躁動、高熱、腸麻痹、瞳孔擴(kuò)大、肌陣攣和強(qiáng)直，反射亢進(jìn)、低血壓、呼吸抑制、心跳驟停而死亡。

　　處理原則：關(guān)鍵在于預(yù)防，如一次門診處方量不宜超過2周，并妥善保管。處理方法包括支持支持療法和對癥療法。

　　洗胃：此類藥物在胃內(nèi)排空遲緩，即使服入6小時以后，洗胃措施仍有必要；

　　毒扁豆堿：緩解抗膽堿能作用，每0.5-1小時重復(fù)給藥1-2mg；

　　支持療法：輸液、利尿、保持呼吸道通暢、吸氧等；

　　積極處理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英鈉等；

　　控制癲癇發(fā)作：苯妥英鈉0.25g肌注或安定10-20mg緩慢靜注。

　　需要指出的是，TCAs脂溶性較高，可能在臟器內(nèi)蓄積，有二次吸收的高峰，因此對癥治療的持續(xù)時間宜長。新型抗抑郁藥過量致死風(fēng)險顯著降低。