(一)治療
注意呼吸狀況，有條件者可使用監(jiān)護(hù)儀。呼吸暫停發(fā)作時(shí)應(yīng)給彈足底托背等刺激，或用面罩接呼吸囊作加壓呼吸，咽喉部有分泌物者應(yīng)將其吸凈。維持體溫在正常范圍，糾正低氧血癥和酸中毒等。繼發(fā)性呼吸暫停應(yīng)及時(shí)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療。
1.呼吸暫停發(fā)作時(shí)的緊急處理 當(dāng)監(jiān)測(cè)儀報(bào)警時(shí)，應(yīng)注意首先觀察患兒而不是去看監(jiān)測(cè)儀。若患兒有發(fā)紺或蒼白,應(yīng)立即給予刺激。反之，患兒四肢正在活動(dòng)、面紅及外周組織灌注充足，表明其情況不嚴(yán)重，那么在給予強(qiáng)刺激之前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的檢查。警報(bào)出現(xiàn)時(shí)，對(duì)患兒的表現(xiàn)，包括心率、發(fā)紺或蒼白的出現(xiàn)以及需要刺激的方式及時(shí)間等作一記錄。在危重患兒的床邊應(yīng)放置皮囊與面罩，以便在呼吸暫停發(fā)生時(shí)，進(jìn)行緊急復(fù)蘇。對(duì)呼吸暫停的緊急處理是恢復(fù)足夠的通氣，增加傳入沖動(dòng)，發(fā)作時(shí)給予患兒托背、彈足底或給予其他的觸覺刺激，用搖動(dòng)、輕拍打患兒的方式，對(duì)80%～90%的病兒有效，常能緩解呼吸暫停的發(fā)作，但是其缺點(diǎn)是需要專人守護(hù)。將患兒置于振動(dòng)水床，可以通過增加前庭的位覺刺激而增加呼吸中樞的傳感神經(jīng)沖動(dòng)，減少呼吸暫停的發(fā)作。
鼻咽有分泌物或胃內(nèi)容物反流時(shí)，應(yīng)輕輕吸引。在刺激無效的患兒，應(yīng)給予面罩、皮囊加壓通氣，并采取以下措施：
(1)吸氧：氧濃度(FiO2)應(yīng)與患兒正在使用的一致。
(2)調(diào)整氧濃度：若呼吸暫停發(fā)作持續(xù)嚴(yán)重，可將FiO2提高，但盡可能快降回原來水平。應(yīng)用經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測(cè)儀或用脈搏氧飽和監(jiān)測(cè)儀有利于FiO2的調(diào)整。
(3)防氣道阻塞：面罩垂直置于患兒面部，頭應(yīng)輕度后仰，避免下頜承受向后的過度壓力而造成氣道阻塞。用一手指在下頜支后方輕推向上，使下頜骨前移。
(4)通氣頻率：用氣囊加壓通氣時(shí)，肺擴(kuò)張程度僅限于胸部抬起，應(yīng)與患兒的生理性呼吸頻率一致，直到恢復(fù)正常的呼吸及心率為止。
(5)避免寒冷刺激：通氣時(shí)應(yīng)避免寒冷刺激。
2.對(duì)反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停的繼續(xù)治療 呼吸暫停反復(fù)、持續(xù)發(fā)作(即每小時(shí)發(fā)作2～3次)，伴有發(fā)紺及心動(dòng)過緩，并需要頻繁面罩氣囊加壓通氣時(shí)，應(yīng)給予藥物治療，以免增加繼發(fā)性損害及危及生命。
(1)確定及治療原發(fā)病因：患兒首次發(fā)作呼吸暫停時(shí)，應(yīng)分析其可能存在的潛在病因。針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療。一旦病因確定，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的治療。低氧血癥常見于許多新生兒心肺疾病如肺透明膜病、胎糞吸入綜合征、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈導(dǎo)管開放和青紫型心臟病。如糾正低血糖和高膽紅素血癥，抗感染、保持呼吸道通暢，脫水、減低顱內(nèi)高壓等。應(yīng)特別警惕胎齡34周以上的新生兒呼吸暫停發(fā)作的誘因。絕大多數(shù)情況下通過詳盡的查詢病史及體格檢查，可排除大多數(shù)誘發(fā)因素，而僅需進(jìn)行少量診斷性檢查。然而，當(dāng)患兒情況不好，應(yīng)在培養(yǎng)結(jié)果未知之前給予廣譜抗生素。
(2)治療及預(yù)防低氧血癥：應(yīng)積極治療呼吸窘迫綜合征(RDS)、肺炎及心衰。輸血使紅細(xì)胞容積維持在40%以上，亦可減少呼吸暫停的發(fā)生率。若缺氧是造成呼吸中樞功能減退、周期性呼吸、呼吸暫停這一循環(huán)的原因，應(yīng)增加FiO2，以減少呼吸暫停發(fā)生的頻率及嚴(yán)重性。一些新生兒在PaO2為6.67～8kPa(50～60mmHg)這一正常范圍會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停，而PaO2達(dá)9.32～10.66kPa(70～80mmHg)時(shí)便不會(huì)出現(xiàn)。因此提高FiO2為0.25～0.30，使PaO2達(dá)9.32～10.66kPa(70～80mmHg)，可以有效地減少呼吸暫停的發(fā)作。在呼吸暫停發(fā)作開始時(shí)有充足氧供的患兒較氧供不足的患兒，其血氧不會(huì)急劇下降，因而較少發(fā)生心動(dòng)過緩。極少需要持續(xù)高濃度供氧，一旦臨床指征消失，應(yīng)立即停止供氧。脈搏氧飽和度在90%左右，以防高氧血癥。應(yīng)避免以動(dòng)脈穿刺時(shí)所測(cè)PaO2為據(jù)，因在穿刺過程中患兒的PaO2會(huì)降低。建議使用經(jīng)皮血氧分壓監(jiān)測(cè)或脈搏血氧飽和度監(jiān)測(cè)，以維持充足的氧合。
(3)控制溫度及濕度：降低環(huán)境溫度至中性溫度的低限(即維持體表溫度在36℃，而非通常的36.5℃)，已能提供足夠的溫度刺激以減少呼吸暫停的發(fā)作。同樣地，保持患兒周圍的濕度在50%～60%，可容許較低的外界溫度，也可減少呼吸暫停的發(fā)作。但這些測(cè)量數(shù)據(jù)尚未進(jìn)行隨機(jī)選擇臨床試驗(yàn)。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患兒復(fù)溫過程，患兒的體溫上升每30分鐘不應(yīng)超過1℃。
在小早產(chǎn)兒身體周圍放置一隔熱罩，可防止體溫波動(dòng)，減少輻射熱丟失，并可防止呼吸暫停發(fā)作。
(4)避免觸發(fā)反射：負(fù)壓抽吸及置胃管時(shí)應(yīng)小心。頸部過度屈曲，面罩下緣的壓力及頦下受壓，均會(huì)阻塞氣道，引起呼吸暫停，應(yīng)注意避免。避免對(duì)面部的寒冷及其他皮膚刺激。氣囊加壓通氣時(shí)，應(yīng)避免含氧量過高或使肺的過度擴(kuò)張。
患兒俯臥位可能會(huì)有益。要確保雙側(cè)鼻腔通暢。若用奶瓶喂養(yǎng)可致呼吸暫停，應(yīng)停止使用，改用鼻飼或必要時(shí)甚至可用胃腸道外營(yíng)養(yǎng)。
(5)增加傳入沖動(dòng)：降低環(huán)境溫度為一方法，間斷給予敲、搖動(dòng)、輕輕拍打軀干及四肢的刺激，也是可能有效的方法，但應(yīng)注意，處理過度可致醫(yī)源性感染。使用振蕩水墊可以增加前庭定位感受的沖動(dòng)，以減輕呼吸暫停，但不能防止呼吸暫停的發(fā)生。不規(guī)則刺激較規(guī)則刺激對(duì)呼吸暫停的影響似乎更大。毫無疑問，大多數(shù)患兒在室內(nèi)常受到光、聲、觸摸過度刺激。額外經(jīng)常的本體感受刺激可能并非完全有益。
(6)輔助通氣：
①持續(xù)氣道正壓(CPAP)：在大多數(shù)早產(chǎn)兒，CPAP可明顯地減少呼吸暫停的發(fā)生率。CPAP減少呼吸暫停的確切機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括：減少肋間-膈神經(jīng)抑制反射以維持胸壁穩(wěn)定性;增加功能殘氣量以穩(wěn)定PaO2及增加肺順應(yīng)性，使?fàn)繌埜惺芷鞯拿舾行约捌鋵?duì)呼吸中樞的抑制反射(H-B反射)減輕。CPAP在呼吸周期中維持上氣道內(nèi)的正壓使上氣道通暢。但CPAP僅能減少混合及阻塞性呼吸暫停，對(duì)中樞性呼吸暫停作用甚微或者無效。建議使用0.294～0.49kPa(3～5cmH2O)的低擴(kuò)張壓力，常用的途徑是鼻塞、鼻咽管及氣管內(nèi)插管。鼻塞若使用不當(dāng)可致創(chuàng)傷;另外，使用鼻塞尚存在吸入的危險(xiǎn)及胃內(nèi)脹氣，造成患兒喂養(yǎng)困難。相反，氣管內(nèi)插管則更加安全，但僅用于嚴(yán)重的呼吸暫停及估計(jì)需較長(zhǎng)時(shí)間的呼吸支持時(shí)。
②通氣支持：對(duì)藥物治療無效的頑固的呼吸暫停應(yīng)考慮通氣支持。一些營(yíng)養(yǎng)狀況差、有呼吸暫停發(fā)作的極低體重兒，在輔助通氣時(shí)期，他們的營(yíng)養(yǎng)攝取可達(dá)最高量，而用于呼吸的能量消耗最少。由于這些患兒的肺相對(duì)正常及順應(yīng)性良好。用0.98～1.47kPa(10～15cmH2O)的低膨脹壓，小于0.25或室內(nèi)空氣的FiO2，0.196～0.392kPa(2～4cmH2O)的呼氣末正壓，及10～20次/min頻率，1∶3的生理性吸呼比，通常便可以獲得正常的血?dú)狻?yīng)盡可能縮短呼吸機(jī)通氣時(shí)間。應(yīng)間隙拔管代之以用鼻塞進(jìn)行CPAP，否則可能出現(xiàn)繼發(fā)感染、分泌物積聚、氧需求增加而使拔管愈加困難，以及難以避免的慢性肺部疾病的發(fā)生。
3.藥物治療 成功地使用氨茶堿栓劑以減輕新生兒呼吸暫停，最初報(bào)告于1973年，盡管由于無法預(yù)測(cè)其吸收情況而不再推薦使用這一給藥途徑，甲基黃嘌呤(包括氨茶堿、茶堿和咖啡因)仍是目前治療新生兒呼吸暫停的主要藥物。它們對(duì)三種類型的呼吸暫停均有效，且對(duì)與呼吸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的新生兒呼吸暫停亦有效。在新生兒早期預(yù)防地使用甲基黃嘌呤，可減輕或防止呼吸暫?；蚝粑ソ叩陌l(fā)展。它們不能縮短RDS的病程，但有助于拔管及(或)防止因呼吸暫停而重新插管。再者，研究也支持對(duì)有可能出現(xiàn)呼吸暫停的足月新生兒及嬰兒使用茶堿。但茶堿不會(huì)較快地終止早產(chǎn)兒的呼吸暫停。甲基黃嘌呤可能的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)。
(1)增加對(duì)二氧化碳的敏感性：它們可以增加呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，及(或)降低呼吸中樞對(duì)CO2反應(yīng)的閾值。CO2反應(yīng)曲線上升更加左移，因此，通氣對(duì)CO2的反應(yīng)更有力，在較低的CO2水平通氣亦充足。
(2)興奮呼吸中樞：使呼吸中樞發(fā)放沖動(dòng)增加，從而增加通氣。小劑量茶堿亦可發(fā)揮這種呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的興奮作用，故建議使用小劑量茶堿來治療呼吸暫停，然而，使用通常推薦的劑量，以上兩個(gè)作用可能相互促進(jìn)。甲基黃嘌呤通過抑制磷酸二酯酶，增加促進(jìn)呼吸中樞的神經(jīng)介質(zhì)CAMP來發(fā)揮其作用。腺苷及其類似物使呼吸抑制，茶堿治療有效的機(jī)制可能是通過阻斷腺苷受體而起作用。
(3)改善呼吸肌功能：呼吸肌的疲勞與呼吸暫停有關(guān)，而甲基黃嘌呤能增加膈肌收縮力，縮短疲勞肌肉的恢復(fù)時(shí)間。
(4)影響甲基黃嘌呤作用的因素：包括增加神經(jīng)肌肉傳遞、提高呼吸肌的緊張性，以增加肺功能殘氣量而更好氧合;促進(jìn)代謝平衡，如增加血糖;及增加代謝率和兒茶酚胺的釋放，以增加通氣。
氨茶堿，首次劑量5mg/kg，20min內(nèi)靜脈滴注。12min后給維持量，2.5mg/kg，每隔12小時(shí)靜點(diǎn)或灌腸一次;枸櫞酸咖啡因，首次劑量20mg/kg，維持量5～10mg/kg，1～2次/d，口服或靜點(diǎn)。應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物血濃度，前者有效血濃度為5～15μg/ml，后者為5～25μg/ml，療程5～7天。
理想的茶堿及咖啡因的血漿治療濃度分別為5～15mg/L與5～20mg/L。要達(dá)到與維持這一水平，茶堿的口服或靜脈負(fù)荷量為5～6mg/kg，繼之以2～4mg/(kg·d)分2～4次給予維持?？Х纫虻呢?fù)荷量為10mg/kg，枸櫞酸咖啡因則為20mg/kg，靜注或口服。維持量通常需要2.5mg/(kg·d)(或枸櫞酸咖啡因?yàn)?mg/(kg·d)，以維持咖啡因的血液濃度在5～20mg/L。雙盲法試驗(yàn)表明茶堿與咖啡因的效果完全相同?？Х纫虻难獫{半衰期約為100h，可1次/d給藥，不必要做頻繁的治療監(jiān)測(cè)。茶堿的血漿半衰期約30h，由于其藥物動(dòng)力學(xué)有較大個(gè)體差異性，其血漿水平可能波動(dòng)，故需要定時(shí)做血藥濃度監(jiān)測(cè)及對(duì)藥量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在新生兒茶堿甲基化即為咖啡因。在穩(wěn)定狀態(tài)下，血漿茶堿/咖啡因比率有時(shí)達(dá)0.30～0.40。因此甲基黃嘌呤總的藥效為這兩種均具有藥理活性的藥物的總和。
在良好監(jiān)測(cè)條件下使用甲基黃嘌呤相對(duì)安全，副作用主要為其藥理學(xué)效應(yīng)過強(qiáng)，且與劑量相關(guān)。沒有多少證據(jù)表明咖啡因較茶堿能更有效地減少呼吸暫停發(fā)作的次數(shù)。由于咖啡因的副作用要在其血藥濃度高出治療濃度許多時(shí)才出現(xiàn)，因而似乎毒性較少，并有較高的治療指數(shù)，咖啡因似乎是甲基黃嘌呤中較好的一種，但缺乏靜脈制劑。
不要忽視甲基黃嘌呤對(duì)全身的廣泛影響。甲基黃嘌呤為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑，而可能引起緊張不安、易激惹、震顫及反射作用過強(qiáng)，但很少引起驚厥。茶堿可能引起竇性或室上性心動(dòng)過速。與茶堿相比，咖啡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)影響較大，而對(duì)心血管及外周系統(tǒng)的影響較小。在血藥濃度較高時(shí)，常見的胃腸道反應(yīng)有嘔吐、喂養(yǎng)困難、腹脹及胃酸分泌增加。茶堿較咖啡因有更強(qiáng)的舒張平滑肌的作用，其肺血管舒張及支氣管擴(kuò)張的作用，有益于患有肺部疾患如慢性肺疾病的患兒，但快速靜脈輸入可導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張，血壓下降。在治療濃度范圍，它們極少引起動(dòng)脈導(dǎo)管開放。茶堿能增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率，但其利尿及電解質(zhì)紊亂作用不明顯。甲基黃嘌呤可刺激胰島素釋放，增加血糖及血脂肪酸水平。血糖增加有益于伴有低血糖的患兒，但高血糖對(duì)極早產(chǎn)兒有害。增加的游離脂肪酸可能與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合。但在治療濃度范圍這些副作用可以忽略。在通常使用的治療劑量下，甲基黃嘌呤潛在的腦血管收縮作用不是主要問題，腦血流及氧合沒有發(fā)生變化，晶體后纖維瘢痕的發(fā)生率也無增加。很難證實(shí)茶堿的使用與NEC之間的關(guān)系。在減少呼吸暫停發(fā)生同時(shí)，甲基黃嘌呤可能的確減少了NEC發(fā)生的危險(xiǎn)性。基礎(chǔ)代謝率可能輕微增加，這一作用的影響在攝入熱量有限的早產(chǎn)兒尤其明顯，可表現(xiàn)為體重減輕或體重不增和生長(zhǎng)緩慢。盡管甲基黃嘌呤存在這些多種效應(yīng)，尚未見有對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響的報(bào)道。
若在最理想的治療水平下呼吸暫停仍持續(xù)存在，應(yīng)注意尋找引起呼吸暫停的其他潛在病因。另一方面，甲基黃嘌呤治療可能掩蓋了以呼吸暫停為表現(xiàn)的其他一些情況，特別是新生兒敗血癥。應(yīng)注意到有25%的新生兒，特別是極低體重兒，可能對(duì)甲基黃嘌呤無效，此時(shí)可能需要輔助通氣或選擇其他藥物治療。
多沙普侖(doxapram)是一呼吸興奮劑，用于治療茶堿治療無效的持續(xù)性新生兒呼吸暫停。對(duì)呼吸暫停的初期治療，其療效并不優(yōu)于茶堿。其副作用如流涎、緊張不安、肝功損害、胃腸道刺激及高血壓限制了它的應(yīng)用，但開始以0.5mg/(kg·h)小劑量持續(xù)靜注，需要時(shí)慢慢增加到2.5mg/(kg·h)，這些副作用可減少。盡管其衍生物keto-doxapram副作用很少，它的廣泛使用仍有待于進(jìn)一步的藥物動(dòng)力學(xué)研究。其他一些可用于治療新生兒呼吸暫停的藥物包括：阿米三嗪(都可喜)及內(nèi)啡肽的拮抗藥如納絡(luò)酮。它們的治療價(jià)值仍有待于證實(shí)。
4.出院計(jì)劃 甲基黃嘌呤治療通常要持續(xù)到患兒發(fā)育到35～37周，及沒有明顯的呼吸暫停發(fā)作1周以上。有些患兒的呼吸暫停發(fā)作可能持續(xù)至37～40周，而這時(shí)他們可能準(zhǔn)備出院，應(yīng)對(duì)這些患兒進(jìn)行重新評(píng)估以發(fā)現(xiàn)呼吸暫停的病因。應(yīng)注意是否存在神經(jīng)系統(tǒng)問題、貧血、引起氣道梗阻的解剖因素以及喂養(yǎng)困難如反流等。對(duì)那些停藥后呼吸暫停再次發(fā)作的患兒應(yīng)繼續(xù)使用茶堿，可每過1個(gè)月試行撤藥。應(yīng)盡量避免出院后繼續(xù)藥物治療及在家監(jiān)測(cè)。大家都認(rèn)為，發(fā)育不成熟所致的呼吸暫停不是家庭監(jiān)測(cè)的指征，且在家中進(jìn)行藥物治療與家庭監(jiān)測(cè)存在明顯的消極影響，包括家庭壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，有一些病例是需要進(jìn)行家庭監(jiān)測(cè)的，這些呼吸暫停病兒往往存在一些特殊問題，如曾有明顯危及生命的情形、慢性肺部疾病、氣管切開術(shù)等。應(yīng)給這些家庭盡量提供心理支持，家人也應(yīng)熟練掌握心肺復(fù)蘇技術(shù)及如何使用提供給他們的監(jiān)測(cè)儀。
(二)預(yù)后
呼吸暫停常常是各種疾病的一種嚴(yán)重臨床癥狀，出現(xiàn)呼吸暫停者預(yù)后較差，繼發(fā)性呼吸暫?；純翰∷缆瘦^高，易發(fā)生不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)的損害。