藥物性肝病

(一)發(fā)病原因
能引起不同程度肝損害的藥物有數(shù)百種，其中以作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物如氯丙嗪、安定等，化學療法藥物如磺胺類、異煙肼、利福平、對氨基水楊酸等，抗生素如四環(huán)素、紅霉素等，解熱鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛、保泰松、對乙酰氨基酚、水楊酸類等，抗癌藥如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶等較為常見;其他如睪酮類，雌激素類，某些黃體酮避孕藥，口服降糖劑甲苯磺丁脲等，抗甲狀腺藥，以及某些中藥如黃藥子、蒼耳子等也可造成藥物性肝損害。
(二)發(fā)病機制
藥物對肝臟的損害可分為兩大類：
1.藥物對肝臟的中毒性損害　此類與劑量呈正相關，潛伏期短，可直接造成肝細胞損害，導致肝細胞壞死。
2.對藥物的過敏反應引起的肝損害　某些藥物可引起速發(fā)型或遲發(fā)型過敏反應，其過敏性肝損害又可分為“淤膽型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其對肝臟損害的程度與攝入藥量無關，潛伏期多數(shù)較長或不定，事前不能預測。此類有遺傳傾向，可能由于遺傳性酶缺陷的結果。
有關肝損害的機制概述如下：
(1)某些藥物損害肝細胞的亞微結構如內質網、線粒體和溶酶體等細胞器。由于粗面內質網及線粒體的損傷，導致脂肪代謝障礙，造成肝脂肪性變及由于肝細胞膜、線粒體及溶酶體的損傷導致肝細胞壞死。
(2)藥物的毒性代謝產物與肝細胞的大分子結合造成肝細胞壞死：如異煙肼在體內經過乙酰化后，分解成異煙酸和乙酰肼，后者與肝細胞內大分子共價結合造成肝細胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導劑使乙酰肼產生增多，從而增加異煙肼對肝臟的毒性。使用藥酶抑制藥(如對氨基水楊酸)時，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。
(3)在分子水平上干擾肝臟代謝，如甲睪類同化激素、雌性激素等可造成肝內淤膽。
(4)藥物作為半抗原，造成過敏反應。藥物或其代謝物在體內與肝特異蛋白質結合成為抗原，使人體產生抗體，引起過敏反應，造成肝細胞損害;如有大量免疫復合物在肝組織內沉著，可造成重癥肝炎。例如紅霉素誘發(fā)的過敏反應，可發(fā)生“淤膽型”肝炎。
3.藥物性肝損害的程度差別很大，其臨床病理分型如下：
(1)急性型：
①肝細胞型：
A.肝炎型：很多藥物可引起肝實質細胞損害，其病理變化輕重不一，與病毒性肝炎的病理改變不易區(qū)別：輕者呈點狀或灶性壞死，重者可呈急性或亞急性重型肝炎病理表現(xiàn)。見于異煙肼、氟烷和對乙酰氨基酚等藥物引起。
B.脂肪肝型：肝細胞脂肪性變，同時還可有壞死、炎癥和淤膽。大量靜脈滴注四環(huán)素、門冬酰胺酶等藥物可導致此型。
②肝內淤膽型：
A.單純淤膽型：病理變化主要為肝小葉中心區(qū)的肝內淤膽，一般無肝實質細胞損傷，亦無炎癥反應。見于睪酮的衍生物，以甲睪酮所致的黃疸為多?？诜茉兴幰嗫沙霈F(xiàn)黃疸。
B.淤膽伴炎癥：病理變化為毛細膽管、肝細胞和星狀細胞內有膽汁淤積，在小葉中心區(qū)更為顯著，伴有匯管區(qū)炎性細胞浸潤及壞死。引起此型的藥物多為含有鹵素的環(huán)狀化合物，如氯丙嗪等。
③混合型：不少藥物所致的肝損害不易明確分類。病理改變以肝實質損害為主，有灶性、中央區(qū)、甚至帶狀或大片壞死等，有時可伴有輕度淤膽。
(2)慢性型：
①慢性肝炎型：有些藥物可引起慢性活動性肝炎，其病理變化與自身免疫性活動性肝炎相似，包括肝小葉周圍碎片狀壞死，匯管區(qū)和肝小葉炎性細胞浸潤，小葉界板破壞，纖維組織增生等。若并發(fā)橋狀壞死，可進一步發(fā)展為多小葉性亞急性重型肝炎的改變。見于異煙肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等藥物引起。
②肝硬化：甲氨蝶呤、無機砷劑、門冬酰胺酶等，可發(fā)生肝細胞脂肪變性、肝纖維化或小結節(jié)性肝硬化的病理改變。
③慢性淤膽型：肝臟病理顯示毛細膽管內膽栓，肝細胞和星狀細胞內膽色素沉著，小膽管增生和假小膽管形成。
④其他：長期口服避孕藥可引起肝臟局灶性結節(jié)增生性改變，導致良性肝腺瘤;睪酮衍生物可導致良性和惡性肝腫瘤;保泰松、苯妥英鈉等可引起肝臟肉芽腫;有些藥物可引起肝內靜脈閉塞及肝靜脈血栓形成。