性早熟

(一)發(fā)病原因
一、顱內(nèi)來(lái)源的性早熟(sexual precocity of intracranial origin) 下丘腦或垂體病變導(dǎo)致的生殖道發(fā)育或功能的過(guò)早出現(xiàn)，除了卵巢卵泡成熟與排卵發(fā)生過(guò)早外，與見(jiàn)于正常兒童的發(fā)育相同。大多數(shù)顱內(nèi)來(lái)源的性早熟為第三腦室(third ventricle)底部的病變或腫瘤，這些病變常累及下丘腦后部，尤其是灰質(zhì)結(jié)節(jié)(tuber cinereum)：乳頭體(mammillary bodies)及視交叉(optic chiasm)部，先天性腦缺損或腦炎可伴發(fā)性發(fā)育成熟過(guò)早的征象。神經(jīng)學(xué)檢查?？纱_診。Mc Cune—Albright綜合征的性發(fā)育過(guò)早，伴有多骨性纖維性發(fā)育不良(polyostotic fibrous dysplasia)、皮膚色素沉著及其他內(nèi)分泌失調(diào)，為下丘腦的先天性缺陷。
有些患兒與顱內(nèi)疾病有關(guān)的性活動(dòng)，最初可無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。從許多顱內(nèi)病變起始的性早熟類型看，發(fā)現(xiàn)障礙的部位與特征非常重要。
由于顱內(nèi)疾病引起的性早熟可解釋為下丘腦后部具有抑制由垂體前葉產(chǎn)生促性腺激素及其釋放的能力，因此，下丘腦后部的病變可破壞或抑制某些通常調(diào)節(jié)通向垂體后葉腺體刺激強(qiáng)度的機(jī)制，使下丘腦對(duì)垂體的控制作用被解除，從而增加促性腺物質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致性腺的活動(dòng)和性的成熟發(fā)育。在其他的病例，則可因垂體的直接刺激而致。
二、原因不明的性早熟(cryptogenic sexual precocity) 約80～90%體質(zhì)性性早熟(constitutional sexual precocity)無(wú)明顯原因。按病因分類常被歸于中樞神經(jīng)來(lái)源的性早熟，因病人可能有小而未經(jīng)證實(shí)的下丘腦病變。有些患者有性早熟的家庭史。稱此種情況為原因不明是恰當(dāng)?shù)?，因關(guān)于此型性早熟的來(lái)源的確知之甚少。
三、卵巢腫瘤所致性早熟(ovarian tumors causing sexual precocity) 卵巢瘤作為性早熟的原因值得強(qiáng)調(diào)，但在兒童期實(shí)際上以女性化腫瘤為常見(jiàn)。
在兒童期多數(shù)女性化間葉瘤，在身體發(fā)育與骨齡中的快速增長(zhǎng)隨同青春期女性化體型、生殖器的成熟及乳房的增大而發(fā)展。陰毛出現(xiàn)，但不如真同性性發(fā)育過(guò)早為多。盆腔腫瘤常不能觸及。陰道分泌物增加，陰道涂片顯示雌激素效應(yīng)增強(qiáng)，有不規(guī)則陰道流血。產(chǎn)生雌激素腫瘤所致性早熟之發(fā)生率，較原因不明者為高。尿雌激素及17酮類固醇水平可高于同齡正常兒。但此類病例一般無(wú)排卵，不能妊娠。偶有卵泡性非腫瘤性卵巢囊腫可導(dǎo)致性早熟。剜除囊腫(內(nèi)含大量雌激素)可緩解性早熟的發(fā)展，但如有性腺殘留，則小囊腫仍能增大，性早熟現(xiàn)象又可繼續(xù)。
四、其他原因性早熟 產(chǎn)生激素的腎上腺腫瘤，可引起異性或混合型性早熟(heterosexual precocity or a mixed type of sexual maturation)。外源性雌激素多由于用藥不當(dāng)或其他來(lái)源。幼女誤服其母的避孕藥丸偶可致性早熟;甲狀腺功能低下的患兒偶亦可發(fā)生性早熟。后者由于甲狀腺激素與促性腺激素之間存在著交叉性反饋?zhàn)饔茫贵w分泌促性腺激素過(guò)多所致。
五、暫時(shí)性性早熟(transitory sexual precocity) 少，但不罕見(jiàn)?；純撼Ｓ幸环N或多種第二性征加速發(fā)育。此類兒童多數(shù)出現(xiàn)身體發(fā)育及乳房發(fā)育(約50%)。有陰道流血者達(dá)45%。陰道穹窿部涂片，上皮細(xì)胞呈明顯的雌激素效應(yīng)。此種性發(fā)育過(guò)早現(xiàn)象持續(xù)數(shù)月可恢復(fù)正常發(fā)育，以后于正常年齡進(jìn)入正常青春期。
偶有子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素特別敏感者，可致子宮出血而無(wú)其他性早熟現(xiàn)象。婦科檢查不能明確子宮出血的真正原因，激素測(cè)定亦正常。子宮出血于恢復(fù)周期性數(shù)月后，自然停止。
對(duì)暫時(shí)性性早熟或過(guò)早子宮內(nèi)膜效應(yīng)(premature endometrial response)的患兒，應(yīng)密切隨診數(shù)年，直至排除其他(包括子宮出血)特殊原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理生理特點(diǎn)
(1)下丘腦-垂體-性腺軸: 人體從胎兒經(jīng)青春期到完全的性成熟和生育這一成長(zhǎng)過(guò)程中，下丘腦(促性腺激素釋放激素，GnRH)-垂體(促性腺激素，Gn)-性腺(性激素)軸(HPG軸)的調(diào)控和激活也相應(yīng)發(fā)生一系列變化。下丘腦-垂體-性腺軸主要受兩種機(jī)制調(diào)控：一種為性激素依賴性負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制，即一定濃度的性激素能抑制GnRH和Gn的分泌，主要在2～3歲以內(nèi)發(fā)揮作用;一種為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在的抑制機(jī)制，如腎上腺能藥物可刺激GnRH釋放，內(nèi)源性腦啡肽可抑制GnRH釋放的頻率，阿片受體拮抗藥鈉曲酮(Naltrexone)可完全抑制Gn的分泌，主要在3～10歲左右發(fā)揮作用。
胎兒12周開(kāi)始，已有GnRH分泌，促進(jìn)垂體分泌黃體生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)，胎兒20周時(shí)，GnRH分泌達(dá)高峰，隨即促性腺激素和性激素分泌亦升高。此時(shí)，因胎盤(pán)大量分泌性激素和胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)已具備抑制功能，兩種調(diào)控機(jī)制作用使活躍的下丘腦-垂體-性腺軸受到負(fù)反饋?zhàn)饔枚灰种?。出生后，?lái)自胎盤(pán)的性激素中斷，負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，故Gn和性激素分泌再度增加，并可能持續(xù)半年。
從嬰兒期至青春前期階段，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在的抑制機(jī)制和性激素的負(fù)反饋?zhàn)饔檬瓜虑鹉X-垂體-性腺軸保持抑制狀態(tài)。青春期前，女孩的促卵泡刺激素(FSH)水平高于黃體生成素(LH)，女孩的FSH/LH常大于男孩。無(wú)論男女，GnRH注入后LH均呈青春期前反應(yīng)。青春發(fā)育開(kāi)始前一年內(nèi)僅可以見(jiàn)到FSH、LH的24h分泌量的增加而非分泌頻率的增加。
接近青春期時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)下丘腦GnRH分泌的抑制作用去除，下丘腦對(duì)性激素負(fù)反饋的敏感閾逐步上調(diào)，即低水平的性激素不足以發(fā)揮抑制作用，從而使下丘腦GnRH沖動(dòng)源激活。GnRH沖動(dòng)源發(fā)生器位于下丘腦中央基底部，下丘腦中央基底部中含有具有轉(zhuǎn)換器作用的GnRH神經(jīng)元，GnRH神經(jīng)元可將來(lái)自下丘腦的青春發(fā)動(dòng)的神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號(hào)——GnRH，信號(hào)以脈沖式釋放，GnRH脈沖式釋放的頻率和幅度調(diào)控垂體Gn的釋放。隨著GnRH分泌頻率和幅度的增多，刺激垂體Gn分泌的頻率和幅度也增加，隨即性激素的分泌量亦增多。
GnRH由于分泌量極少，難于檢測(cè)，但檢測(cè)Gn的脈沖分泌能間接反映GnRH的脈沖釋放情況。青春發(fā)育開(kāi)始時(shí)首先可以見(jiàn)到LH夜間脈沖式釋放的頻度及幅度的增加和LH對(duì)GnRH注入后的反應(yīng)增強(qiáng)，這種特性可持續(xù)至成人。青春發(fā)育期FSH升高早于LH約1年，且女孩的FSH升高(10～11歲)先于男孩(11～12歲)，但GnRH注入后FSH的反應(yīng)強(qiáng)度與青春期前比較無(wú)顯著改變。故青春期GnRH脈沖式釋放頻率的增加使LH/FSH的比值增加，LH/FSH的比值增加是青春期的特點(diǎn)。
(2)青春發(fā)育分期: 95%的正常女孩第二性征出現(xiàn)(如乳房增大)于8～13歲，95%的正常男孩第二性征出現(xiàn)(如睪丸增大)于9～13.5歲，伴隨正常青春進(jìn)展相繼出現(xiàn)陰毛、月經(jīng)和陰莖的增大等第二性征改變，按Tanner分期被分為Ⅰ～Ⅴ期。女孩從乳房增大到月經(jīng)初潮平均歷時(shí)2～2.5年。男孩從睪丸增大到遺精出現(xiàn)平均歷時(shí)3年。女孩青春期生長(zhǎng)加速在青春發(fā)育早期時(shí)發(fā)動(dòng)，男孩青春期生長(zhǎng)加速在青春中期時(shí)最明顯。女孩平均長(zhǎng)高25～27cm，男孩長(zhǎng)高28～30cm,，各種性征從開(kāi)始出現(xiàn)至發(fā)育成熟一般需2～4年。性早熟兒童體格發(fā)育雖然發(fā)生巨大變化，但心理、認(rèn)知能力和社會(huì)心理(社會(huì)適應(yīng))仍處在兒童期。
2.發(fā)病機(jī)制
(1)真性性早熟: 真性性早熟是青春期的真正提前，下丘腦-垂體-性腺軸功能提早激活。過(guò)早地LH對(duì)GnRH的反應(yīng)及其脈沖分泌的形式已達(dá)到青春期水平。
①特發(fā)性性早熟：病因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，過(guò)早地啟動(dòng)GnRH脈沖分泌。指對(duì)本征患兒全面檢查未能發(fā)現(xiàn)任何導(dǎo)致青春發(fā)育提前的器質(zhì)性病變。本病包括散發(fā)性(占大多數(shù))和家族性。家族性早熟多累及男孩，由累及本病的父親遺傳給兒子，可能是只限于男性染色體隱性遺傳病。研究發(fā)現(xiàn)，是LH-R基因激活突變引起家族性男性性早熟。發(fā)育在胚胎期的LH-R突變開(kāi)始表達(dá)后，患兒在出生時(shí)可見(jiàn)大陰莖，3～4歲時(shí)就出現(xiàn)明顯的性早熟，其發(fā)病機(jī)制是突變的LH-R過(guò)早地激活G蛋白，被刺激的Leydig細(xì)胞合成分泌大量的雄激素。有LH-R基因突變的女性不表達(dá)，可將致病基因傳遞給男性子代。
②繼發(fā)性性早熟：繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。位于下丘腦部位的腫瘤，如間腦錯(cuò)構(gòu)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱咽管瘤等。這些腫瘤破壞了抑制GnRH分泌的神經(jīng)通道，使GnRH分泌增加，也有些腫瘤本身可以有釋放GnRH分泌的細(xì)胞?；歼@些腫瘤的患兒以性早熟為首發(fā)癥狀，以后會(huì)伴有因腫瘤壓迫所致的癥狀，如頭痛、癲癇或視野改變。另外，腦炎、結(jié)核、頭部損傷或先天畸形(如腦發(fā)育不全、小頭畸形、腦積水)均可破壞下丘腦與腦垂體通道或下丘腦失去更高中樞控制而活性增加，誘發(fā)性早熟。
(2)假性性早熟: 假性性早熟是非神經(jīng)內(nèi)分泌引起的性早熟。本征為非促性腺激素依賴性性早熟，而是血中非中樞依賴性激素增多的結(jié)果。性激素的來(lái)源可能性：
①醫(yī)源性或人為地誤用過(guò)多的性激素;
②促使性征提前發(fā)育的雌(雄)激素并非由于下丘腦-垂體-性腺軸的刺激，而是睪丸(卵巢)受到非垂體來(lái)源的促性腺激素刺激而產(chǎn)生。