小兒慢性粒細胞白血病

(一)發(fā)病原因
Ph1是CML的標志性染色體變化，由非隨機t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大于100kb。bcr基因位于22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發(fā)病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。
1.Ph1陰性CML 5%～10%有典型CML，臨床表現(xiàn)的病例Ph1陰性，可能有以下原因：
(1)其他染色體片段結合于22q，使Ph1的22q-在細胞遺傳學水平不易檢測到。
(2)9號染色體有斷裂或基因重排，但22q11未斷裂，分子生物學技術可檢測出CML Ph1陰性時的這些變化。
2.Ph1陽性急性白血病 Ph1染色體并不只存在于CML中，約3%～10%的兒童急性白血病有Ph1染色體。Ph1陽性急性白血病可以是CML急變，也可能是原發(fā)的急性白血病。在臨床和血液學檢查中區(qū)別這兩種情況很困難，但細胞遺傳學結合分子生物學技術檢查，可發(fā)現(xiàn)Ph1陽性急性白血病常為非CML特異的非隨機的染色體異常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并產(chǎn)生190kb蛋白(P190)，在治療緩解后骨髓細胞中的Ph1染色體和P190即可消失。而CML則相反，有CML特異的非隨機染色體異常t(9;22)(q34;q11)，無論在疾病的哪一個時期，Ph1染色體和bcr基因重排所產(chǎn)生的210kb蛋白(P210)始終存在。
(二)發(fā)病機制
1.克隆特征 CML是一個起源于骨髓單株多能干細胞的獲得性疾病，由于多能干細胞有向多個細胞系發(fā)育的潛能，CML急變時具不均一性，如急淋變、急粒變、急單變。
2.細胞生長特性 CML從單個病變細胞增殖，直至骨髓、外周血、脾臟中堆積大量的CML細胞，多種機制參與了這一過程。
3.細胞動力學 CML慢性期外周血粒細胞數(shù)數(shù)十倍甚至數(shù)百倍于正常粒細胞數(shù)，這些細胞可自由循環(huán)于骨髓、外周血、脾臟間;CML細胞的半衰期比正常人粒細胞長5～10倍，這些細胞形態(tài)學上為未完全成熟的粒細胞，同時形態(tài)學上完全成熟的粒細胞半衰期也比正常人長2～4倍。CML細胞的增殖速度比正常人慢，因此細胞壽命延長是CML外周血中粒細胞明顯增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期時髓系定向干細胞明顯增多，因此在干細胞培養(yǎng)中粒-單細胞集落形成單位(GM-CFU)數(shù)明顯增多，可高于正常人10～20倍。
4.疾病轉化基礎 CML起病時多能造血干細胞發(fā)生c-abl基因重排，形成腫瘤前期血細胞克隆，這一轉化過程中的克隆、出現(xiàn)細胞遺傳學變化，即形成Ph1染色體使ber/abl融合，融合基因下調酪氨酸激酶活力，使細胞凋亡紊亂。這些細胞中基因的不穩(wěn)定性增加和DNA復制過程中的自發(fā)性錯誤使病變細胞向更異常的方向發(fā)展，直至出現(xiàn)另一個新的細胞遺傳學變化。隨著這些變化，細胞的增殖與分化失去正常關系，異?？寺∫种普？寺∩L，異常的未成熟克隆呈優(yōu)勢。