本文概要介紹2016年9月在《柳葉刀腫瘤學雜志》發(fā)表的關(guān)于BRAF抑制劑(Vemurafenib)在BRAFV600E陽性晚期放射性碘難治性乳頭狀甲狀腺癌患者的II期研究（該領(lǐng)域第一個關(guān)于BRAF抑制劑的II期研究）。

第一項BRAF抑制劑(Vemurafenib)在BRAFV600E陽性乳頭狀甲狀腺癌的II期臨床研究

近年來甲狀腺癌在國內(nèi)外發(fā)病率快速上升；分化型甲狀腺癌是甲狀腺癌的最常見類型，大約占95%；起源于甲狀腺濾泡上皮細胞。乳頭狀甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌最常見的亞型，預(yù)后最好。近年來索拉菲尼和Lenvatinib憑借出色的國際性III期隨機對照臨床研究的結(jié)果，已經(jīng)被美國FDA和歐洲EMA批準用于晚期放射性碘耐受性分化型甲狀腺癌患者。但是晚期甲狀腺癌患者在給予索拉菲尼或Lenvatinib之后還是會出現(xiàn)耐藥，進而導(dǎo)致疾病進展，因此需要新的靶向治療。

一、背景：甲狀腺癌疾病及流行病學概況

（一）甲狀腺癌疾病概況[1]

①分化型甲狀腺癌(Differentiatedthyroidcancer,DTC)是甲狀腺癌最常見類型，大約占95%；起源于甲狀腺濾泡上皮細胞。分化型甲狀腺癌主要包括：乳頭狀甲狀腺癌(papillarythyroidcancer,PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(follicularthyroidcancer)及Hǔrthle細胞癌(Hurthlecellthyroidcancer)。乳頭狀甲狀腺癌是DTC最常見的亞型，預(yù)后最好；轉(zhuǎn)移最常見于頸部淋巴結(jié)，其次為肺。甲狀腺癌的罕見亞型包括：未分化型甲狀腺癌(Anaplasticthyroidcancer，占<1%)、甲狀腺髓樣癌(Medullarythyroidcancer，占大約1-2%；起源于濾泡旁細胞)。

②DTC患者的治療現(xiàn)狀：

DTC患者的標準治療包括：手術(shù)、TSH抑制療法及放射性碘治療；但是25–50%的DTC患者會對放射性碘治療產(chǎn)生耐藥性，進而導(dǎo)致疾病進展。對于手術(shù)、放射性碘治療失敗的晚期DTC患者，以前沒有治療手段。既往美國FDA和歐洲EMA批準的唯一治療為阿霉素，但是療效很差、且毒性非常大。在過去的幾年里，小分子、多靶點抗血管生成抑制劑在放射性碘治療失敗的DTC患者進行了諸多探索；其中索拉菲尼和Lenvatinib憑借出色的國際性III期臨床研究的結(jié)果，已經(jīng)被美國FDA和歐洲EMA批準。但是DTC患者在給予索拉菲尼或Lenvatinib之后還是會出現(xiàn)耐藥進而導(dǎo)致疾病進展，部分患者無法耐受其副作用(比如：索拉菲尼，手足綜合征與皮疹；Lenvatinib，高血壓與虛弱)；因此需要新的靶向治療。

（二）甲狀腺癌流行病學概況

近年來甲狀腺癌在國內(nèi)外發(fā)病率快速上升；在全球甲狀腺癌居最常見癌癥的第十六位；2012年估計全球新發(fā)甲狀腺癌298，000例，以北美發(fā)病率最高[2]。在美國2015年大約有62，450例新發(fā)甲狀腺癌病例，居女性癌癥發(fā)病率第五位（47，230例）[3]。在中國2015年大約有90,000例新發(fā)甲狀腺癌病例，其中以女性居多：女性與男性分別為67,900例和22,200例[4]。

二、BRAF抑制劑在BRAFV600E陽性乳頭狀甲狀腺癌的II期研究介紹[5]

（一）背景：BRAFV600E突變大約占乳頭狀甲狀腺癌患者的37–50%；該突變與腫瘤更具侵襲性有關(guān)、且降低腫瘤細胞攝取放射性碘的能力。Vemurafenib是一個BRAF抑制劑，已經(jīng)被美國FDA批準用于BRAFV600E陽性黑色素瘤。在Vemurafenib既往I期研究中，在3個BRAFV600E陽性的PTC患者顯示了臨床獲益：1個患者出現(xiàn)部分緩解，緩解持續(xù)時間為7.6個月；2個患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定，持續(xù)時間分別為11.4個月和13.2個月。另外一個BRAF抑制劑（dabrafenib）的I期研究，也觀察到4個BRAFV600E陽性甲狀腺癌患者有獲益；因此值得進一步探索。

（二）方法：該研究為一項開放性、非隨機、II期研究，在全球10家研究中心展開。合格的患者為：至少18歲、經(jīng)組織學確診的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PTC、對放射性碘治療耐受并攜帶BRAFV600E突變；有按照RECIST標準1.1判斷的可測量病灶、入組前14個月內(nèi)有按照RECIST標準1.1判斷的客觀疾病進展。該研究有2個隊列：或者從未接受過小分子、多靶點抗血管生成抑制劑（隊列1），或者既往接受過小分子、多靶點抗血管生成抑制劑（隊列2）?；颊呓邮躒ermurafenib960mg口服、每天兩次。主要研究終點為隊列1經(jīng)研究者判斷的最佳客觀緩解（需要至少4周后確認）。隊列2經(jīng)研究者判斷的最佳客觀緩解為次要研究終點；其他次要研究終點包括：安全性、緩解持續(xù)時間、疾病控制率、PFS等。在中位隨訪時間至少15個月時進行分析（數(shù)據(jù)截止日期為2014年4月18日）。該研究已經(jīng)結(jié)束，登記號為：NCT01286753。

（三）結(jié)果：從2011年6月23日到2013年1月15日，共入組51例患者：隊列1有26例患者，隊列2有25例患者。隊列1與隊列2中位隨訪時間分別為18.8個月和12.0個月。隊列1的26個療效可評價患者有10例患者出現(xiàn)部分緩解（最佳客觀緩解為38.5%，95%可信區(qū)間為20.2-59.4）；隊列2的22個療效可評價患者有6例患者出現(xiàn)部分緩解(27.3%,10.7–50.2)。隊列1的26例患者有17例患者（65%）、隊列2的25例患者有17例患者（68%）出現(xiàn)3或4級不良事件；最常見的3或4級不良事件為皮膚鱗狀細胞癌（隊列1有7例[27%]，隊列2有5例[20%]）、淋巴細胞減少癥（兩個隊列均為2例[8%]）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高（隊列1有1例[4%]，隊列2有3例[12%]）。隊列2有2例患者因不良事件死亡（呼吸困難、多器官衰竭），但均為非治療相關(guān)。嚴重不良事件在隊列1有16例患者發(fā)生（62%），在隊列2有17例患者發(fā)生（68%）。

（四）結(jié)論：對于進展性、BRAFV600E陽性、放射性碘治療失敗、既往未接受過多靶點抗血管生成抑制劑的PTC患者，Vemurafenib顯示了非常好的抗腫瘤效應(yīng)；對于既往接受過過多靶點抗血管生成抑制劑的的PTC患者也顯示出一定的療效。安全性與既往BRAF抑制劑在黑色素瘤患者臨床研究的報道基本一致。

三、該研究的臨床意義及啟示：

該研究是Vemurafenib對于放射性碘治療耐受、攜帶BRAFV600E的PTC患者第一個II期研究；該研究在既往未接受過和接受過多靶點抗血管生成抑制劑的PTC患者均顯示了抗腫瘤活性；安全性與既往報道類似。值得進一步探索BRAF抑制劑在攜帶BRAFV600E的PTC患者的抗腫瘤活性。在同期《柳葉刀腫瘤學雜志》發(fā)表了專家（來自MayoClinic）述評，肯定了該研究的積極意義，并表示該研究可能會引起甲狀腺癌的治療從此開始向個體化邁進[6]。