專題筆談│益生菌在抗兒童幽門螺桿菌感染中的應用！

　　幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）是一種專寄生于胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌。1983年澳大利亞學者Warren和Marshall首次在人胃黏膜成功分離Hp以來，越來越多的證據(jù)已經證實Hp感染是慢性胃炎、消化潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤、胃腺癌的主要病因［1］。近年越來越多的臨床資料表明，Hp感染還與許多胃腸外疾?。ò?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.hbyuguan.com/xnxgpd/' target='_blank'>心腦血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、皮膚系統(tǒng)疾病等）的發(fā)生、發(fā)展有關。成人Hp感染大多在兒童期獲得，一旦感染，很少自然根除，如不給予根除治療，可持續(xù)終身，嚴重者可引起組織惡變，1994年世界衛(wèi)生組織已將Hp列為Ⅰ類致癌因子［2］。因此，兒童Hp感染狀況的研究對控制和消除人群Hp感染有不可忽視的意義。但近年來，根除率已明顯降低，不僅由于Hp對抗生素耐藥率的逐年升高，也因為抗生素在治療過程中的不良反應。本文對益生菌在提高Hp根除率中可能的機制，以及益生菌在減少治療過程中由于抗生素帶來的副反應進行總結。

　　1Hp感染的危害及治療現(xiàn)狀

　　1.1Hp感染的危害Hp感染是世界性健康問題，人群中Hp感染率很高，全世界半數(shù)以上的人口都有感染［3］。流行病學調查顯示，世界各地自然人群Hp的感染率存在差別，這主要與不同地理環(huán)境、社會經濟狀況、受教育程度、種族等因素有關，人群或家族的聚集性明顯［4］。近年來，在非洲、歐洲、美洲和亞洲一些國家的流行病學調查提示，Hp的感染率均不同，在非洲兒童的Hp感染率為40%～80%，歐洲的感染率為40%～60%，美洲的感染率為7%～50%，亞洲的感染率為37.5%～66.0%，我國臺灣為12%，我國內地人群平均感染率為54.76%，兒童Hp感染率平均為40%，以每年1%～5%的速度增長［5-6］。

　　現(xiàn)已證明，Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌和MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，Hp感染與胃腸外的疾病相關，如生長遲緩［7］、缺鐵性貧血［8］、特發(fā)性血小板減少性紫癜［9］、過敏性紫癜［10］、慢性蕁麻疹［11-12］、冠狀動脈性心臟?。?3］、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺疾?。?4］、阿爾茨海默?。?5］、腦梗死［16］、帕金森［17］、糖尿?。?8］、不孕以及妊娠劇烈嘔吐等產科疾?。?9-20］、肝臟疾?。?1］、青光眼［22］等有關。此外，Zhang等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與肥胖密切相關。

　　總之，Hp的感染率高，致病性強，兒童時期的Hp感染會給人的一生帶來極大的危害，及早合理地根除治療Hp感染，對于防治其引起的相關疾病顯得十分重要。

　　1.2Hp根除治療中的挑戰(zhàn)

　　1.2.1不滿意的Hp根除率目前公認的根除兒童Hp感染的一線方案（首選方案）適用于克拉霉素耐藥率較低（＜20%）地區(qū)，方案為：質子泵抑制劑（PPI）+克拉霉素+阿莫西林，療程10或14d；若青霉素過敏，則換用甲硝唑或替硝唑?？死顾啬退幝瘦^高（＞20%）的地區(qū)，含鉍劑的三聯(lián)療法（阿莫西林+甲硝唑+膠體次枸櫞酸鉍劑）以及序貫療法（PPI+阿莫西林5d，PPI+克拉霉素+甲硝唑5d）可作為一線療法。二線方案：用于一線方案失敗者，PPI+阿莫西林+甲硝唑（或替硝唑）+膠體次枸櫞酸鉍劑或伴同療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑），療程10或14d［24-25］。

　　上述方案的根除率期望值可達90%，但隨著菌體對抗菌藥物的耐藥率越來越高，此法對Hp的根除率在不斷降低。即使將根除方案的療程從7ｄ延長至10d或14d，根除率僅能提高5%，且延長療程存在發(fā)生藥物不良反應以及患者依從性差等弊端，目前絕大多數(shù)地區(qū)Hp感染的根除率低于80%［26］。研究顯示，目前歐洲兒童Hp感染的根除率僅為65.6%［27］，國內2004年浙江兒童中的研究提示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為18.0%、9.0%和31.8%［28］。2011年北京兒童中的研究顯示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為84.9%、0和61.6%［29］。2014年上海兒童中的研究提示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為34.9%、6.2%和49.2%。2015年江西兒童中的研究表明，Hp菌株對克拉霉素和甲硝唑耐藥率分別為25.0%和48.8%，對阿莫西林敏感。韓國一項研究匯總了2002—2010年10個國家兒童的Hp耐藥率，結果顯示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為13.9%～84.9%、0～59%和7.4%～95.0%［30］。如何提高Hp根除率，降低耐藥性的產生，也是目前亟待解決的問題。

　　1.2.2Hp根除治療中的不良反應目前根除Hp的治療方案中均有PPI和2種抗菌藥，致使治療中及治療結束后，腹瀉、便秘、腹脹、惡心、腹部不適、

　　味覺異常等不良反應發(fā)生率很高，部分患者由于不良反應而不得不中斷治療，造成根除治療失?。?1］。

　　由于長期抗菌藥的應用，使得腸道菌群易發(fā)生失調，腸道內耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌、某些梭狀芽抱桿菌和白色念珠菌等大量繁殖，導致消化道不良反應的發(fā)生，甚至會發(fā)生嚴重的偽膜性腸炎、艱難梭菌腸炎［32］；同時由于PPI的使用，導致胃酸降低，胃酸的殺菌作用下降，有害菌過多停留于胃或到達腸道，而一些有害菌的過度繁殖將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，促進N-亞硝基化合物的生成，產生大量毒素，直接損害胃黏膜，加劇胃腸功能紊亂［33］。2005年以來，《Nature》和《Science》等雜志報道腸道菌群與胃腸疾病、代謝性疾病（如肥胖和糖尿病等）、心血管疾病、過敏性疾病等密切相關。因此，我們不但要關注Hp根除治療中發(fā)生的不良反應，還要注意治療過程中的腸道菌群變化和如何恢復的問題。

　　2益生菌在Hp根除治療中的作用機制及應用

　　2.1益生菌的概念益生菌，這一概念最早來源于希臘語，意思是“對生命有益”（forlife），目前益生菌的定義是指給予一定數(shù)量的、能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物［34］。

　　依據(jù)益生菌所使用的微生物不同，分為細菌制劑和真菌制劑。前者又可根據(jù)菌株的來源和作用機制，分為原籍菌制劑和共生菌制劑。原籍菌制劑：所使用的菌株來源于人體腸道原籍菌群，服用后可以直接補充原籍菌，發(fā)揮作用，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑：所使用的菌株來源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用后能夠促進原籍菌的生長與繁殖，或直接發(fā)揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等。真菌制劑：目前主要是布拉酵母菌，其作用機制類似原籍菌制劑。此外也可根據(jù)益生菌藥物所使用細菌的種類是否單一分為單一菌株制劑和多種菌株的混合制劑，如三聯(lián)、四聯(lián)制劑等［35］。

　　2.2益生菌在Hp根除治療中的作用機制許多益生菌的菌株在體外都有抗Hp的作用，但目前益生菌的抗Hp機制尚未完全明確，其具體的機制可能包含以下方面。

　　2.2.1加強胃黏膜生物屏障作用Hp感染影響和改變了胃內正常菌群的平衡，破壞了胃黏膜生物屏障作用。Elliott等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，由于抗酸性強，乳酸桿菌在胃部的定植較其他細菌多，但在Hp感染后，胃部以革蘭陰性菌為主的需氧菌增多，乳酸桿菌減少，革蘭陰性菌就會優(yōu)先定植在潰瘍部位。而外源性補充乳酸桿菌，可以維持正常胃部的菌群，抑制Hp和（或）減輕炎癥進程。乳酸桿菌菌株WCFS1在人體時可提高人胃黏膜緊密連接蛋白ZO-1和閉合蛋白的水平，離體時可使緊密連接蛋白1定位于緊密連接處，從而改變和增強黏膜屏障的作用［37］。

　　2.2.2釋放細胞毒素及有機酸益生菌通過釋放細胞毒素及增加產生短鏈脂肪酸（SCFAs）來抵御Hp感染。SCFAs是碳水化合物經過益生菌代謝的一個重要產物，能降低胃部的pH值；另外，SCFAs可以抑制幽門螺旋桿菌尿素酶，發(fā)揮抗Hp作用，且不依賴pH值改變［38］。很多細菌能合成細菌素，如乳酸鏈球菌產生的乳酸鏈球菌素（Nisin）、枯草芽孢桿菌產生的AmicoumacinA、羅伊乳酸桿菌產生的羅氏菌素（Reuterin），可以抑制Hp的活動［39］。

　　2.2.3抑制Hp定植某些益生菌能定植于胃內，與Hp競爭黏附于胃黏膜結合位點，即所謂的“奪位”作用。Mukai等［40］研究發(fā)現(xiàn)，羅伊乳桿菌能與糖脂受體神經節(jié)四?；拾贝己土蛩崮X苷脂結合，抑制兩者同Hp糖脂類結合，說明羅伊乳桿菌可拮抗Hp在胃黏膜定植。此外，益生菌可分泌某些抗細菌黏附的活性物質。李勛等［41］發(fā)現(xiàn)，益生菌能分泌Hp競爭性黏附受體及代謝抗菌物質，通過刺激黏附蛋白的表達和穩(wěn)定胃黏膜來阻止Hp在胃黏膜的定植。

　　2.2.4調節(jié)細胞因子水平Hp感染后，Hp與宿主相互作用，介導機體對細菌的免疫反應而導致白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等一系列細胞因子表達上調，損傷胃黏膜上皮細胞。益生菌在此過程中平衡多種細胞因子水平，降低過度炎性反應，起到抗炎、抗氧化和保護胃黏膜的作用，同時促進了Hp的清除［42］。

　　2.3益生菌在兒童Hp根除治療中的應用微生態(tài)療法作為一種新興的治療手段，在Hp根除治療中的作用越來越受到關注，為Hp的根除治療提供了新的思路。較多研究表明，益生菌能提高Hp根除率，減輕在Hp根除過程中抗生素引起的不良反應，提高患者的依從性［43］。

　　國內外成人Hp共識和Meta分析均指出，聯(lián)合應用微生態(tài)制劑可輔助治療Hp感染，減少Hp根除過程中的不良反應，提高患者的依從性［44-45］，但有關用微生態(tài)制劑是否可以提高兒童Hp的根除率及減少不良反應的研究卻較少。

　　國內學者納入了240例Hp感染的兒童，進行根除Hp治療，結果顯示，三聯(lián)療法結合布拉酵母菌不能顯著增加Hp根除率，但可以顯著降低治療期間的口炎、便秘和腹瀉的發(fā)生率。Zhang等［46］對194例Hp感染患兒根除治療的研究提示，常規(guī)三聯(lián)療法加布拉酵母菌在Hp根除率方面效果相似，但布拉酵母菌在Hp感染患兒腹瀉方面有明顯的預防和治療作用，可以明顯改善根除治療的依從性。

　　Akcam等［47］對95例感染Hp的患兒治療研究表明，嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、保加利亞菌、干酪乳桿菌、嬰兒型雙歧桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法，可以提高Hp的根除率。在Goldman等［48］的研究報告中，使用動物雙歧桿菌和干酪乳桿菌菌株聯(lián)合標準三聯(lián)療法對感染Hp的患兒的根除率沒有顯著影響。Tolone等［49］的研究證實，使用益生菌制劑，如植物乳桿菌、瑞特乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌、唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌、芽孢桿菌等聯(lián)合三聯(lián)療法根除兒童Hp感染時，能有效降低治療中的腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。而另外一些研究則發(fā)現(xiàn)，鼠李糖桿菌在Hp的根除治療中不能減少不良反應的發(fā)生［50］。

　　3益生菌應用的展望

　　目前，細菌感染性疾病治療的策略核心由單純的“殺菌”向“殺菌”的同時聯(lián)用益生菌“促菌”（保護腸道菌群）轉化，因此，益生菌在根除治療Hp方面肯定會發(fā)揮越來越重要的作用。但在選擇益生菌的種類、如何與標準三聯(lián)療法配伍、用藥療程以及劑量、益生菌可否單獨用于根除Hp等方面仍需要進一步探討。