BMJ：狂犬病防治與管理

2018-07-27 來源：中國病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：“狂犬病”顧名思義，是由狂犬病毒通過動物咬傷傳播給人的一種嚴(yán)重急性傳染病，屬于易被忽視的熱帶疾病，由于尚缺乏有效的治療手段，及時(shí)而有效的預(yù)防是挽救患者的關(guān)鍵。

“狂犬病”顧名思義，是由狂犬病毒通過動物咬傷傳播給人的一種嚴(yán)重急性傳染病，屬于易被忽視的熱帶疾病，由于尚缺乏有效的治療手段，及時(shí)而有效的預(yù)防是挽救患者的關(guān)鍵。

為此，加拿大安大略省公共衛(wèi)生部主任Crowcroft和東安大略兒童醫(yī)院傳染病科主任Thampi近期在BMJ上發(fā)表文章，對狂犬病預(yù)防與疑似感染患者管理進(jìn)行詳細(xì)闡述，旨在為臨床防治該病提供指導(dǎo)幫助。

全球狂犬病疾病負(fù)擔(dān)概況

狂犬病疾病負(fù)累重災(zāi)國往往缺乏完善的診斷與報(bào)告能力，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年全球狂犬病死亡病例數(shù)為26400-61000例；發(fā)病存在顯著的地域差異，95％的狂犬病病例發(fā)生在非洲和亞洲，其中84％源自農(nóng)村地區(qū)（圖1）；99%以上病例的傳染源為病犬。

據(jù)估計(jì)，狂犬病的全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為$60億，主要用于人類、家畜、野生動物疾病花費(fèi)、動物疾病防控與人類暴露后預(yù)防。從衛(wèi)生政策制定者的角度來看，控制犬類發(fā)生狂犬病具有很高的成本效益，甚至是節(jié)約成本的。

雖然人群暴露后預(yù)防也有一定的成本效益，但是對個(gè)人而言花費(fèi)過高，且對阻斷疾病傳播的公共衛(wèi)生角度而言無益。盡管發(fā)達(dá)國家通常會資助支持暴露后預(yù)防工作，但高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)居民可能也花費(fèi)不起，進(jìn)而轉(zhuǎn)向?qū)で髠鹘y(tǒng)的非正規(guī)治療途徑。

各國防控狂犬病工作程度也不一。如印度是狂犬病死亡人數(shù)最多的國家，平均每6例患者中僅1人接受了暴露后預(yù)防；而在北美洲，雖已消除了犬類狂犬病，但因狂犬病毒持續(xù)在野生動物中傳播，所以人群暴露后預(yù)防成本并沒有減少；對于像希臘這樣具有良好控制方案的國家而言，工作難點(diǎn)來自防控不利鄰國的輸入病例所帶來的暴露后預(yù)防成本。

全球狂犬病控制與消除趨勢

據(jù)估計(jì)，全球狂犬病傷殘調(diào)整生命年從1990年3234下降到2010年的1462。其中，對犬類進(jìn)行疫苗接種是預(yù)防人類初級預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵，該項(xiàng)工作需要多學(xué)科密切協(xié)作，涉及政府、人和動物健康部門以及國家參考實(shí)驗(yàn)室對疾病診斷與監(jiān)測的支持。

既然通過犬類接種疫苗可消除狂犬病，那么為何很多國家仍面臨疾病防控阻礙？究其原因，與人類-動物健康保障部門溝通不良有關(guān)，當(dāng)中包括內(nèi)科醫(yī)師和獸醫(yī)之間缺乏溝通協(xié)作；此外，疫苗或許可能阻斷陸地環(huán)境的狂犬病毒傳播，卻對蝙蝠傳播病毒無用武之地，而蝙蝠是生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，受許多國家法律保護(hù)，盡管蝙蝠接種疫苗會有效，但卻沒有可行性。

哪些是高危人群？

生活在狂犬病毒流行地區(qū)、沒有犬類和野生動物管制措施以及缺乏暴露后預(yù)防條件者，是面臨感染病毒風(fēng)險(xiǎn)最大的人群。而全球有半數(shù)人口生活在犬類狂犬病流行的國家。特別是兒童面臨風(fēng)險(xiǎn)極大，由于缺乏自我保護(hù)意識，兒童會較輕易接近外表無害的動物，手臂和臉部易遭受攻擊咬傷。

在無狂犬病的國家，所有陸地來源狂犬病病例均與輸入病例有關(guān)（蝙蝠攜帶狂犬病樣病毒不會對一個(gè)無狂犬國家產(chǎn)生多大影響）。例如，自1946年以來，英國報(bào)告共有25例狂犬病病例與菲律賓、尼日利亞、印度與南非病犬致病后輸入有關(guān)。故病毒流行國的當(dāng)?shù)鼐用窈陀慰蛻?yīng)避免接觸無管制動物（尤其是犬類）。

南美洲曾暴發(fā)的數(shù)起狂犬病疫情均與吸血蝙蝠有關(guān)，該類蝙蝠可攜帶狂犬病樣病毒，棲息地甚至遍布于無陸地源病毒傳播的歐洲國家和澳大利亞。雖然蝙蝠更多的是作為狂犬病樣病毒的中間宿主而非人類感染的主要傳染源，但當(dāng)?shù)鼐用袢粢馔獗┞队隍鹎趾p傷，應(yīng)立即求醫(yī)、警惕狂犬病的發(fā)生。

狂犬病傳播途徑有哪些？

狂犬病病毒不能穿過完整的皮膚，需通過體表傷口或粘膜的直接接觸完成感染過程，故通常經(jīng)動物咬傷或者接受死于該病患者的器官、組織移植進(jìn)行傳播。人類是該病毒的最終宿主；人傳人病例散發(fā)不多見，現(xiàn)已確認(rèn)病例均源于器官移植途徑。

狂犬病潛伏期長短不一，有研究統(tǒng)計(jì)的病毒平均潛伏時(shí)長為273.6天（中位數(shù)80天，總跨度12天-10年）。由此提示，即便尚未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也要重視暴露后預(yù)防的重要性。

用于暴露后預(yù)防的疫苗有哪些？

狂犬疫苗自問世以來已歷經(jīng)125年的時(shí)間?，F(xiàn)有多種基于雞胚與細(xì)胞培養(yǎng)的滅活狂犬病毒疫苗（CCEEVs）可供臨床選用；而既往研發(fā)的神經(jīng)組織疫苗不應(yīng)再繼續(xù)使用，該種舊工藝疫苗可能引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

對于使用上述舊工藝系列疫苗作為暴露后預(yù)防的患者，應(yīng)重新開始使用CCEEVs進(jìn)行預(yù)防。

如何進(jìn)行暴露前預(yù)防？

對于狂犬病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)高的人群，強(qiáng)烈建議進(jìn)行暴露前疫苗接種。例如實(shí)驗(yàn)室工作人員、獸醫(yī)以及任何工作環(huán)境中可能接觸到野生動物的人員，推薦通過接種疫苗降低職業(yè)感染風(fēng)險(xiǎn)；其他高危人群同樣也需重視疫苗預(yù)防的重要性，包括犬類狂犬病高發(fā)地區(qū)的嬰幼兒、急救配備或狂犬病免疫球蛋白資源有限地區(qū)的居民等。

世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的狂犬病暴露前預(yù)防依照疫苗接種方式不同，分為兩個(gè)接種計(jì)劃：其一是分別于第0、7、21或28天肌注接種，要求盡量嚴(yán)格按照時(shí)間安排完成接種，若某劑未按時(shí)接種，不必從頭再來；其二是分別于第0、7、21或28天皮內(nèi)接種，要求疫苗啟封后于6小時(shí)內(nèi)用完，盡可能每次接種足量例數(shù)以避免疫苗浪費(fèi)。

對于已免疫人群，通常不推薦使用定期加強(qiáng)針，除非那些工作環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)大、需監(jiān)控血清學(xué)情況者，必要時(shí)可考慮給予加強(qiáng)針；對于突發(fā)病毒暴露的患者，即便曾接受過暴露前預(yù)防，也必須再次接受暴露后預(yù)防。

疫苗接種方式有哪些？

如上所述，WHO推薦肌注或皮內(nèi)兩種疫苗接種方式，均可用于暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防免疫?，F(xiàn)廣泛使用肌注方式，醫(yī)療資源有保障地區(qū)應(yīng)用最多。

皮內(nèi)接種也有其優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)為節(jié)省疫苗劑量、發(fā)揮同等保護(hù)作用的同時(shí)，成本僅為肌注方式的60%-80%，不失為欠發(fā)達(dá)地區(qū)使用的一種較為經(jīng)濟(jì)的接種方式；缺點(diǎn)包括需額外培訓(xùn)專業(yè)人員確保疫苗接種正確，多次使用同一瓶疫苗欠缺安全性，以及不推薦免疫抑制者或服用氯喹防治瘧疾者暴露前預(yù)防時(shí)使用該

種接種方式。

病毒暴露后（如狗咬傷）應(yīng)采取哪些措施？

懷疑發(fā)生病毒暴露，應(yīng)立即尋求暴露后預(yù)防，特別是當(dāng)發(fā)生不明原因動物咬傷時(shí)。WHO所推薦的基本處理措施包括清洗傷口、接受主動或被動免疫。此外，由于不同地區(qū)可用疫苗和病毒免疫球蛋白有所差異，還需參考當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門推薦的處理方式、專家建議以及國家指南。

暴露后預(yù)防措施可高效預(yù)防病毒侵襲神經(jīng)系統(tǒng)，遵照WHO推薦處理步驟預(yù)防失敗病例極少；而患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀再行暴露后預(yù)防往往徒勞。

具體處理步驟如下：

1、處理傷口

立即清洗傷口可大幅降低發(fā)生病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)性。緊急處理抓傷、咬傷傷口可選用肥皂水、去污劑、聚維酮碘或其他病毒殺滅劑；由于活動性出血的傷口是高危傳染源，處理時(shí)避免污染或擴(kuò)大創(chuàng)面；注射免疫球蛋白時(shí)必須滲透創(chuàng)口深處；建議延期手術(shù)閉合傷口。

2、接種疫苗

難以抉擇是否接種疫苗時(shí)，需要咨詢專家意見。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)應(yīng)參考以下幾點(diǎn)：當(dāng)?shù)兀▏遥┛袢《緷撛诹餍酗L(fēng)險(xiǎn)；暴露嚴(yán)重程度；攻擊動物的臨床特征；攻擊動物的疫苗接種狀況、接受的檢測可行性（通常適用于貓狗類）；攻擊動物種類。

抉擇是否進(jìn)行疫苗接種應(yīng)當(dāng)機(jī)立斷，以便監(jiān)測動物時(shí)或等待化驗(yàn)結(jié)果時(shí)能盡快啟動暴露后預(yù)防。應(yīng)謹(jǐn)慎對待淺表抓傷和咬傷（尤其蝙蝠），因?yàn)橛醒芯匡@示，狂犬病毒可在上皮細(xì)胞中復(fù)制繁殖。

即使沒有動物咬傷史，年幼者房間內(nèi)發(fā)現(xiàn)蝙蝠，而不能確切訴說自身是否曾經(jīng)被咬傷（特別是熟睡中）時(shí)，應(yīng)提高警惕、審慎對待，評估以除外發(fā)生接觸傳染的可能性；若蝙蝠誤闖進(jìn)入屋內(nèi)，一名或多名成年人監(jiān)護(hù)下，可安全移除蝙蝠或離開房間而未發(fā)生任何密切接觸，那么感染病毒的可能性則極低。

局部注射部位發(fā)生輕微反應(yīng)常見，更多見于皮內(nèi)疫苗接種后；而像格林-巴利綜合征和過敏反應(yīng)則較少見。對問題動物可監(jiān)測10天，如果觀察期結(jié)束時(shí)動物狀態(tài)仍然良好，可對傷者終止暴露后預(yù)防。若啟動暴露后預(yù)防，多數(shù)國家采用五劑接種計(jì)劃，也有部分國家采用WHO推薦的四劑接種方案，即分別于第0、3、7和14天各肌注0.1mL疫苗，鑒于接種計(jì)劃減少一劑，故建議II類和III類暴露者（見上表）還接受狂犬病免疫球蛋白治療。

如果患者免疫功能低下，建議在第28天時(shí)補(bǔ)種第五針。對該特殊人群應(yīng)給予額外監(jiān)測，評估機(jī)體接種疫苗后是否產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答，以及是否存在補(bǔ)種加強(qiáng)針的必要。

已接種患者僅需兩針加強(qiáng)針，分別在第0和3天時(shí)給予肌注，或在每次隨訪就診時(shí)皮內(nèi)接種（共計(jì)四針）。無需給予免疫球蛋白治療。

3、狂犬病免疫球蛋白治療

現(xiàn)有多種可供使用的免疫球蛋白產(chǎn)品，用于在暴露病毒的部位發(fā)揮抗體被動免疫的作用，應(yīng)在首劑疫苗接種后7天內(nèi)（機(jī)體產(chǎn)生主動免疫作用前）盡早給予，推薦總治療劑量為20IU/kg，用藥時(shí)應(yīng)圍繞傷口局部進(jìn)行注射。

狂犬病發(fā)作時(shí)有哪些癥狀？

臨床醫(yī)生若懷疑患者患有狂犬病，應(yīng)立即聯(lián)系當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生部門和相關(guān)參考實(shí)驗(yàn)室。該病在動物咬傷后的潛伏期短則幾天、長達(dá)數(shù)年，潛伏時(shí)長取決于攻擊動物、病毒量和咬傷部位。

多數(shù)病例在咬傷后2月內(nèi)發(fā)病，受累部位感覺神經(jīng)性疼痛或患肢肌力減弱，患者前驅(qū)癥狀常無特異性，類似于全身病毒感染。前驅(qū)期提示狂犬病的體征包括劇烈瘙癢（起始于咬傷部位，隨后擴(kuò)展為患肢或同側(cè)面部）、肌肉水腫、叩診錘誘發(fā)肌肉聳起（數(shù)秒內(nèi)緩解）。

興奮期患者各種癥狀達(dá)到頂峰，特征表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、情緒激動、全身痙攣、幻覺、唾液分泌過多、吞咽困難、怕光、怕聲、怕水、怕風(fēng)等癥狀，因此狂犬病又被稱為恐水癥，患者常因咽喉部痙攣而窒息身亡。

麻痹期患者逐漸安靜，但出現(xiàn)上行性麻痹或四肢稱性癱瘓，除咬傷部位外感覺完整、肌肉水腫、膀胱功能障礙。此外，還有逐漸出現(xiàn)其他表現(xiàn)，尤其見于蝙蝠傳播的狂犬病患者，包括震顫、肌陣攣以及顱神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)障礙。

參考臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷，后者包括頸部皮膚活檢、發(fā)根毛囊周圍神經(jīng)/唾液/腦組織病毒抗原或RNA檢測以及最后尸檢。發(fā)病后7-8天患者血清中可檢測到中和抗體，偶可在腦脊液中檢測發(fā)現(xiàn)。

目前狂犬病有何治療措施？

未免疫患者發(fā)生死亡在所難免；患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀和體征后僅建議行支持治療。

另一種較為著名的療法稱為“密爾沃基療法”，為一種治療人感染狂犬病的實(shí)驗(yàn)性治療方法，源于一例患者在蝙蝠咬傷、患病、接受治療、病愈后進(jìn)一步發(fā)展命名，該療法所采用的手段包括使用化學(xué)藥物使患者進(jìn)入誘導(dǎo)昏迷狀態(tài)，并給予抗病毒藥物治療。但后來很多患者應(yīng)用該療法后失敗。

實(shí)施積極治療、提示有利于預(yù)后的因素包括：年紀(jì)輕、機(jī)體免疫狀況正常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作前獲得過狂犬病疫苗治療、出現(xiàn)癥狀時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)輕微、病程早期血清和腦脊液中存在抗狂犬病毒中和抗體、所感染病毒為蝙蝠狂犬病毒特別弱的突變型。

對于入院時(shí)已表現(xiàn)為狂犬病腦炎的患者，可施予的姑息性治療措施包括鎮(zhèn)靜、軀體與情感支持（該期患者易激動、焦慮），建議開辟一間私人房間提供上述支持措施。由于病毒是通過皮膚破損處進(jìn)行傳播，而非通過吸入飛沫或接觸血液/糞便傳播，所以不必實(shí)施額外的隔離措施。

未來有何新治療或預(yù)防策略？

體外試驗(yàn)顯示出抗狂犬病毒活性的藥物有利巴韋林和α-干擾素，但在機(jī)體感染狀態(tài)時(shí)抗病毒效果有限；近期尚未發(fā)現(xiàn)有其他抗病毒療法可用。為了應(yīng)對狂犬病免疫球蛋白全球性短缺問題，現(xiàn)正在開展數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)，用來評價(jià)一種人單克隆抗體和人源性鼠單克隆抗體組合的有效性。

新型疫苗包括一種較廉價(jià)的暴露后預(yù)防疫苗、皮內(nèi)注射疫苗新型給藥系統(tǒng)、節(jié)省佐劑劑型（研發(fā)初期中）。

當(dāng)務(wù)之急是根據(jù)多水平、多地域人口特點(diǎn)，研究公共衛(wèi)生干預(yù)措施，旨在從政策制定者、衛(wèi)生系統(tǒng)、動物健康和公眾角度實(shí)現(xiàn)消滅犬類狂犬病病毒的傳播，優(yōu)化實(shí)施暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防。

對前往狂犬病流行國的游客有何建議？

游客應(yīng)預(yù)先了解當(dāng)?shù)乜袢×餍酗L(fēng)險(xiǎn)，明確目的地是否配備實(shí)施暴露后預(yù)防的資源。研究發(fā)現(xiàn)，回鄉(xiāng)探親訪友（包括短程旅行）的移民者，因延遲性暴露后預(yù)防，屬于更易發(fā)生感染的高危人群。

因此，這部分前往疾病流行地的游客，或因可能接觸得到動物，或因短期內(nèi)需頻繁往返當(dāng)?shù)?，均?yīng)考慮接受暴露前疫苗接種。若目的地具備一定醫(yī)療條件，部分短程游客可能不愿選擇疫苗預(yù)防，對于這部分人群，應(yīng)充分告知其旅途中發(fā)生感染時(shí)應(yīng)如何應(yīng)對，以備不時(shí)之需。

若游客延誤求醫(yī)，以至于尚未獲得完整的暴露后預(yù)防治療，那么應(yīng)使這部分人知悉，完整而充分的暴露后疫苗接種對于預(yù)防狂犬病發(fā)作的重要性，可選方案包括皮內(nèi)單次注射、歸國后完成剩余補(bǔ)種劑量或者在目的地完成所有接種劑量。